182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
17 182499 18 természetesen az adott eset körülményeitől függ. A napi orális dózis általában körülbelül 20—1500 mg lehet. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek a koleszterin intesztinális reszorpcióját gátolják; olyan (I) 5 általános képletű vegyiiletekről van szó, amelyekben R1, R2, R3 és R1 jelentése a korábbiakban megadott; R5 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése legalább 2 szénatomos alkil-csoport vagy kis szénatomszámú hidroalkil-csoport ; illetve R1, R2 10 és R3 jelentése a korábbiakban megadott; R4 jelentése halogénatom és R5 és R6 jelentése különkiilön kis szénatomszámú alkil-csoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—7-tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5-tagú 15 gyűrű esetében — gyűrűtagként oxigén- vagy kénatomot vagy egy =NR7 általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol R7 jelentése a korábbiakban megadott. E vegyületek közül előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a R3 helyén fluor- vagy 20 klóratomot és R4 helyén halogénatomot, különösen klór- és igen előnyösen brómatomot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös koleszterin intesztinális reszorpció 25 gátló hatással rendelkezik az l-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxietil)-karbamid. Ez a vegyület egy asszimetriacentrumot tártál- 30 máz, és racém vagy optikailag aktív alakban lehet jelen. Ez természetesen valamennyi, asszimetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületre érvényes. Az egynél több asszimetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek 35 különböző diasztereoizomer alakokban lehetnek jelen. Találmányunk az egy vagy több asszimetriacentrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek összes sztereoizomerjeinek, disztereomerkeverékeinek és racemátjainak előállítására kitér- 40 jed. Igényeljük továbbá a diasztereoizomer-keverékek szétválasztását és a racemátok rezolválását, amelyek önmagukban ismert módszerekkel hajthatók végre. Az alábbi (I) általános képletű vegyületek is kü- 45 lönösen előnyös koleszterin intesztinális reszorpció gátló hatással rendelkeznek : N-[6-klór-5-(o-fluor.-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2--oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-4-morfolino-karboxamid ; 1- [6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro—1,3-dimetil-2- oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3—(2-hidroxi-etil)karbamid; és l-[6-klór-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid. A koleszterin intesztinális reszerpció gátló hatást az alábbi állatkísérlettel igazolhatjuk: A teszt-vegyületet 6—6 normál nőstény Füllinsdorfer albino patkányból (testsúly kb. 70 g) álló csoportok állatainak adjuk be gyomorszonda segítségével. Ezután közvetlenül az állatok nyelőszondán át rádióaktív koleszterint tartalmazó teszttápot kapnak. Az állatok székletét három napon át összegyűjtjük, fagyasztva szárítjuk és porítjuk; a széklet aliquot mennyiségét a rádióaktivitás meghatározására elégetjük. A kezeletlen állatok a táplálékkal felvett rádióaktív koleszterin körülbelül 40—50%-át kiválasztják; ezt a kiválasztást „koleszterin kiválasztás”-nak (CHOREC) nevezzük és a kezeletlen állatokét önkényesen 100%-nak tekintjük. A koleszterin intesztinális reszorpcióját gátló vegyületekkel kezelt állatok nagyobb radoiaktív koleszterin kiválasztást mutatnak, mint a kezeletlen kontroll állatok. A kezelt állatok koleszterin kiválasztását (CHOREC) a kezeletlen állatok koleszterin kiválasztásának százalékában fejezzük ki. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Megadjuk a dózist (umól/kg p. o.) és a kapott koleszterin-kiválasztást (CHOREC) a kontroll állatok koleszterin kiválasztásának százalékában. A táblázat ezenkívül az (I) általános képletű teszt-vegyületek akut toxicitását tartalmazza, DL*, mg/kg-ban egyszeri orális adagolás mellett egéren: A fent említett, a koleszterin intesztinális reszorpcióját gátló (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a teroszklerózis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózirozás tág határok között változhat és természetesen mindig az adott eset körülményeitőí függ. A napi orális dózis álta-R1 Ka R8 R3 RB Dózis ptmól/kg p.o. CHOREC % DL 50 mg/kg p.o. —ch8 —H —F —Cl —(CHa)aO(CH2)a 1000 186 1250—2500 —CH„- ch3 —Cl —Cl —H —CHjCHjOH 1000 188 >5000 (rác.) —ch 3-CHS —Cl —Br —H —CH2CHaOH 1000 187 >5000 (rác.) 100 168 30 157 10 150-Ch 3 —Ch3 —F —Br —11 —CHaCHaOH 1000 189 >5000 (rác.) 300 169 100 155 30 160 10 132 10
