182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 182499 6 esetben oxigénatomot, kénatomot vagy egy = NR71 általános képletű csoportot tartalmazhat, további gyűrűtagként — ahol R71 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) ; vagy d) valamely (V) általános képletű benzodiazepin-származékot egy (VII) általános képletű izocianáttal reagáltatunk (mely képletben R62 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú aciloxialkil aril- vagy kis szénatomszámú aralkil-csoport) ; vagy e) egy (VIII) általános képletű benzodiazepin-származékból (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott ; R53 jelentése védő-csoport és R63 jelentése kis szénatomszámú alkil-, aril-, kis széatomszámú aralkil-csoport vagy egy (IX) általános képletű csoport — ahol A jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport és Y jelentése védő-csoport, vagy R53 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport és R63 jelentése egy (IX) általános képletű csoport, vagy R53 és R63 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5—7-tagú heterociklust képeznek, amely adott esetben egy =N—Z általános képletű gyűrű-tagot tartalmazhat — ahol Z jelentése védő-csoport) ; a védő-csoportot vagy csoportokat eltávolítjuk; vagy f) egy (X) általános képletű benzodiazepin-származékot (mely képletben R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fent megadott és R54 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, és L jelentése kilépő csoport) a megfelelő hidroxi- vagy aciloxi-vegyületté alakítunk ; vagy g) egy (la) általános képletű benzodiazepin-származékot (mely képletben R1, R2, R3, R4, R54 és A jelentése a fent megadott) acilezünk; vagy h) egy (Ib) általános képletű benzodiazepin-származékban (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) az aziridin-gyűrűt hidrolitikusan felnyitjuk; majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű benzodiazepin-származékot gyógyászat ilag alkalmas savaddiciós sójává alakítunk. Eljárásunk a) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű benzodiazepin-származékot egy (III) általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot közvetlenül vagy röviddel a (III) általános képletű aminnal való reagált at ás előtt a továbbiakban ismertetésre kerülő módon állítjuk elő a megfelelő (V) általános képletű vegyületből és az ily módon keletkező (II) általános képletű vegyületet izolálás nélkül az előállításnál kapott oldatban reagáltatunk tovább. A (II) általános képletű vegyületet tartalmazó oldathoz hozzáadjuk a (III) általános képletű amino-vegyületet. Az amint oldatban vagy oldószer nélkül alkalmazhatjuk. Amennyiben a (III) általános képletű amino-vegyület szobahőmérsékleten gáz-halmazállapotú (például metilamin), úgy a gázt (II) általános képletű benzodiazepin-származék oldatába vezethetjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegybe előre bemérjük — célszerűen oldat alakjában — és ehhez adjuk a (II) általános képletű vegyületet tartalmazó oldatot. A (III) általános képletű amino-vegyületet sok esetben célszerűen feleslegben alkalmazhatjuk; ez akkor szükséges, ha az amin az izocianáttal reagálni képes egynél több nitrogénatomot tartalmaz (például piperazin esetében). A reakciónál oldószerként az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószereket alkalmazhatunk (például halogénezett szénhidrogéneket, mint például diklóretánt, metilénkloridot, kloroformot, o-diklór-benzolt, stb. ; étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxietánt, dietilénglikol-dimetilétert, stb.). A (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon végezhetjük el. Megjegyezzük, hogy amennyiben a (III) általános képletű benzodiazepin-származék oldatát előre bemérjük, a (III) általános képletű amint rövid időn belül kell hozzáadni, míg fordított esetben — azaz amennyiben a (II) általános képletű benzodiazepin-származék oldatát adjuk a (III) általános képletű aminhoz — az adagolási sebesség nem játszik jelentősebb szerepet. Eljárásunk b) változata szerint egy (IV) általános képletű vegyületet ciklizálunk. A reakció könnyen lejátszódik. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IV) általános képletű vegyületet hosszabb időn át állni hagyjuk és/vagy a gyűrűzárást melegítéssel gyorsítjuk. A reakciót semleges, lúgos vagy savas közegben végezhetjük el, előnyösen lúgos közegben dolgozhatunk. A ciklizálást célszerűen iners oldószerben (például szénhidrogének mint például benzol, toluol, stb. ; klórozott szénhidrogének, például kloroform, metilén-klorid, stb. ; éterek például dioxán, stb.) végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, természetesen az alkalmazott oldószer forráspontjától függően. A (IV) általános képletű vegyületeket nem szükséges izolált formában felhasználni ; egyes esetekben ez nem is lehetséges. A gyakorlatban a (IV) általános képletű vegyületeket célszerűen izolálás nélkül, az előállításuknál képződő reakcióelegyben in situ ciklizálhatjuk. Eljárásunk c) változata szerint egy (V) általános képletű benzodiazepin-származékot valamely (VI) általános képletű halogeniddel reagáltatunk. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra például a szervetlen bázisokat (például káliumkarbonát, nátriumkarbonát, stb.) vagy szerves bázisokat (például tercier amino-vegyületeket, például trietilamin, N-etil-diizopropdiamin, kinuklidin, stb.) alkalmazhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
