182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
43 182499 44 b) 4,4 g (0,012 mól) racém 7-amino-6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 31. példa f) bekezdésében ismerteti eljárással analóg módon racém-l-[6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4- -benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot állítunk elő, amely aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 210—212 °C-on olvad. 51. példa 6 g (0,019 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon N-metil-piperazin helyett morfolint alkalmazva N-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2- -oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-4-morfolin-karboxamidot állítunk elő, amely etilacetát-éter elegyből történő átkristályosítás után 126 °C-on olvad. 52. példa Az alábbi gyógyászati készítmények előállításához hatóanyagként l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2- -hidroxi-etil)-karbamidot alkalmazunk : a) Tabletta Komponens tablettánként Hatóanyag 200 mg Mikroskristályos cellulóz 155 mg Kukoricakeményítő 25 mg Talkum 25 mg Hidroxipropilmetilcellulóz 20 mg 425 mg A hatóanyagot a mikrokristályos cellulóz felével összekeverjük és 10%-os izopropanol-metilénklorideleggyel képezett hidroxipropilmetiléncellulózos oldattal granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk és a többi segédanyaggal összekeverjük. Ezután présen 12 mm átmérőjű kereszttörőszegélylyel ellátott biplanáros tablettákká préseljük. b) Kapszula Komponens kapszulánként Hatóanyag 100,0 mg Kukoricakeményítő 20,0 mg Tecjukor 95,0 mg Talkum 4,5 mg Magnéziumsztearát 0,5 mg 220,0 mg A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és szitáljuk. Űjabb elkeverés után a kapott kapszulatöltőmasszát teljesen automata kapszulatöltőgépen megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok (mely képletben R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport ; R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R3 jelentése halogénatom és R* jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és 5 R8 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú hidroxialkil- vagy kis szénatomszámú aciloxialkil-csoport vagy R5 hidrogénatomot és RG fenil- vagy fenil- (kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, aholis 10 a két utóbbi csoportban levő fenil-gyűrű adott esetben egy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal mono-szubsztituálva lehet ; vagy R5 és R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt lő 3—6-tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5-tagú gyűrű esetében — adott esetben egy oxigén- vagy kénatomot vagy egy =N—R7 csoportot tartalmazhat gyűrű-tagként — ahol R7 hidrogénatomot vagy kis szénatom- 20 számú alkilcsoportot képvisel) előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű benzodiazepinszármazékot (mely képletben R1, R2, R3 és R1 jelentése a fent megadott) egy (III) általános 25 képletű amino-vegyiilettel reagáltatunk (mely képletben Rő és R6 jelentése a fent megadott); vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4, R5 és Rs je-30 lentése a fent megadott) ciklizálunk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R6 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú 35 aciloxialkil-csoport vagy R5 és R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—6 tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5-tagú gyűrű esetében — adott esetben egy oxigén- vagy kénatomot vagy egy ^ N—R7 csoportot tar- 40 talmazhat gyűrűtagként, ahol R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, és R1, R2, R3 és R‘ jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (V) általános képletű benzodiazepin-származékot (mely képletben R1, R2, R3, R1 jelen- 45 tése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű halogeniddal reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom és R51 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R61 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szén- 50 atomszámú aciloxialkil-csoport; vagy R51 és R81 a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—6 tagú heterociklust képeznek, mely legalább 5- tagú gyűrű esetében, adott esetben oxigénatomot, kénatomot vagy egy 5 XR71 általánoskép- 55 letű csoportot tartalmazhat további gyűrűtagként — ahol R71 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) ; vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R6 jelentése hidrogén-60 atom és R8 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú aciloxialkil-, fenil- vagy fenil- (kis szénatomszámú) -alkil-csoport és R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (V) általános képletű benzodia- 65 zepin-származékot egy (VII) általános képle-23
