182498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(iminoacetamido) -3-tiometilcef -3-em-4-karbonsav származékok előállítására
9 182498 10 izomert 80:20 arányban tartalmazza [oí]dY = = —108,6° (c = 0,5, vízben); R, = 0,10 (kovasavgél-F.54 -lemezen 4:1:1 arányú butanol :jégecet:víz eleggyel futtatva és ultraibolya fényben előhívva). 2. példa (7R)-7-(2-/2-Furil/-2-metoxiimino-acetamido)- 3-[(/l-amino-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil/-tio/metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 3,4 g 2-metoxihnino-2-furil-ecetsavból és 7,11 g (7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3-(/l-amino-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil/-tio-)cefaloaporánsavból indulunk ki. A szin- és anti-izomert 70:30 arányban tartalmazó terméket (1,6 g) krémszínű por formájában kapjuk. R, = 0,40 (kovasavgél-F254-lemezen 4:1:1 arányú butanol : jégecet : víz eleggyel futtatva és ultraibolya fényben előh'vva). 3. példa (7R)-7-(2-Fenil-2-metoxiimino-acetamido)-3-[(/l,2,5,6-tctrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]-cef-3-4-em-karbonsav-nátriumsó előállítása Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 1,8 g 2-metoxiimino-fenilecetsavból (90:10 arányú szin/anti izomer-elegy) és 3,73 g (7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3-(/l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6- dioxo-as-triazin-3-il/tio)-cefalosporánsavból indulunk ki. A szin- és anti-izomert 90:10 arányban tartalmazó terméket krémszínű por formájában kapjuk (2,2) g. [a]^° = —135° (e = 0,5, vízben), R, = 0,17 (kovasavgél-F234-lemezen 4:1:1 arányú butanol :jégecet:víz eleggyel futtatva és ultraibolya fényben előhívva). 4. példa (7R)-7-(2-/2-Furil/-2-metoxiimino-acetamido)-3-[(/l,4,5,6-tetrahidro-4-mctil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása Az L példában közöltek szerint járunk el, azonban 3,4 g 2-metoxiimino-furil-ecetsavból (80:20 arányú szin/anti izomer-elegy) és 7,46 g (7R)-7- amino-3-dezacetoxi-3-(/l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-cefalosporánsavból indulunk ki. A szin- ős anti-izomereket 80:20 arányban tartalmazó terméket krémszínű por formájában kapjuk (2,8 g). [a]J° = —44° (c = 0,5, vízben); R, = 0,34 (kovasavgél-F254-lemezen 4:1:1 arányú butanol :jégecet:víz eleggyel futtatva és ultraibolya fényben előhívva). 5. példa (7R)-7-(2-/2-Tienil/-2-metoxiimino-acetamido)-3-[(/l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-ni3til]-cef-3-3m-4-karbonsav-nátriumsó előállítása Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 1,85 g 2-metoxiimino-2-tienil-ecetsavból (körülbelül 70:30 arányú szin/anti izomer-elegy) és 3,71 g (7R)-7 -amino-3-dezacetoxi-3-(/l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-cefalosporánsavból indulunk ki. A szin- és anti-izomereket körülbelül 70:30 arányban tartalmazó terméket krémszínű por alakjában kapjuk (2,4 g). [a]^° = = —128,2° (c = 0,5, vízben) ; Rf = 0,21 kovasavgél- F251-lemezen 4:1:1 arányi! butanol :jégecet:víz eleggyel futtatva és ultraibolya fényben előhívva). 6. példa (7R)-7-(2-/2-Furil/-2-metoxiimino-acetamido)-3-[(/2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-hidroxi-as-triazinil/-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó előállítása Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 10,12 g 2-metoxiimino-2-furil-ecetsavból (szinizomer) és 18,7 g (7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3- (/l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3- il/-tio)-cefalosporánsavból indulunk ki, és a sóképzéshez 20 ml (2 mólekvivalens) 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátrimnsó-oldatot használunk fel. A terméket (szin-izomer) — 5,3 g — gyakorlatilag színtelen por formájában kapjuk. [a]|° = —-141,6° (c = 0,5, vízben); R, = 0,14 (kovasavgél-F254-lemezen 4:1:1 arányú butanol :jégecet :víz eleggyel futtatva és ultraibolya fényben előhívva). A termék 3,5 mól hidrátvizet tartalmaz. 7. példa (7R)-7-(2-/2-Furil-2-metoxiimino-acetamido)- 3- [(/l-etil-l,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-as-triazin- 3-il)-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 1,69 g 2-metoxiimino-2-furil-ecetsavból (szinizomer és 3,85 g (7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3-(/letil-l,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/tio)-cefalosporánsavból indulunk ki. A szin- és antiizomert körülbelül 70:30 arányban tartalmazó terméket krémszínű por formájában kapjuk (2,1 g). [a]s° = —47,2° (c = 0,5, vízben); R, — 0,47 (kovasavgél-F254-lemezen 4:1:1 arányú butanol‘.jégecet :víz eleggyel futtatva és ultraibolya fényben előhívva). 8. példa (7R)-7-(2-/karbamoilmetoxi-imino/-2-/2-furil/acetamido-3-[(/l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 9,76 g (a-/karbamoilmetoxi-imino/-furfuril)cefalosporánsav-nátriumsót (körülbelül 70:30 arányú szin/anti izomer-elegy) és 4,77 g 1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-5,6-dioxo-3-merkapto-as-triazint 200 ml foszfát puff er-oldatban (pH = 6,4) szuszpendálunk. A kapott szuszpenzió pH-ját nitrogénatmoszférában 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 6,4-re állítjuk. A képződött sötét színű oldatot nitrogén-atmoszférában 6 órán át 55—60 °C-on keverjük, miközben az elegy pH-értékét automata titrálóberendezésből beadagolt 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 6,4 és 6,5 között tartjuk. A reakcióelegyet 0—5 °C-ra hűtjük, és 2 n vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált terméket (szabad sav) leszűrjük, jeges vízzel mossuk, és éjszakán át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A végterméket nyers szabad sav formájában kapjuk (6,5 g). Tisztítás céljából a kapott terméket 150 ml metanolban oldjuk, az oldathoz aktív sze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
