182497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,5-a] [1,4]diazepin-származékok előállítására
5 182497 6 lyekben Y —OP(OR5)2 általános képletű csoportot 11' 0 jelent a (III) általános képletű izocianoacetát-származékokkal végrehajtott reakció előtt nem szükséges elkülönítenünk a reakcióelegyből. A találmány szerinti új eljárást tehát a kiindulási anyag képződési elegyében is végrehajthatjuk; ekkor ugyanazokat az oldószereket használjuk fel, mint a korábbi reakcióban. Bázisként a korábbi reakcióban alkalmazottal azonos vagy attól eltérő anyagokat egyaránt alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegytiletek értékes farmakológiai sajátosságokkal rendelkeznek, és izomemyesztő, nyugtató, szorongásgátló és görcsoldó anyagokként alkalmazhatók. Ezek a vegytiletek továbbá a felsorolt farmakológiai sajátosságokkal rendelkező egyéb imidazodiazepin-szánnazékok előállításában közbenső termékként is felhasználhatók. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a ] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter előállítása 1,41 g (0,0125 mól) etil-izocianoacetát, 1,4 g (0,0125 mól) kálium-terc-butoxid és 125 ml tetrahidrofurán elegyét 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 5,23 g (0,01 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2-[bisz(morfolino)-foszfiniloxi]-3H-1,4-benzodiazepint adunk, és további fél órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jégecettel megsavanyítjuk, 250 ml vízzel hígítjuk, és 3x100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat telített, vizes nátrium-hidrogén karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepárol juk. A kristályos maradékot összegyűjtjük és éterre! mossuk. 215—220 °C-on olvadó terméket kapunk A kapott terméket elemzés céljából metilénkloric! és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 225—228 °C-on olvadó terméket kapunk. Kitermelés : 90% Elemzés a C20H15Cl2N3O2 képlet alapján : számított: C:60,02%, H: 3,78%, N: 10,50%; talált : C: 50,97%, H: 3,77%, N: 10,31%. 2. példa 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter előállítása 1,4 g (0,0125 mól) etil-izocianoacetát 125 ml víz mentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,4 g (0,0125 mól) kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 10 percig argon-atmoszférában keverjük, majd 5,07 g (0,01 mól) 7-klór-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-5-(2-fluor-fenil)-3H-l,4-benzodiazepint adunk hozzá, és további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégecettel megsavanyít juk, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, és a kapoti kristályos anyagot elemzés céljából metilénklorid, éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 195—196 °C-on olvadó terméket kapunk. Kitermelés: 78%. Elemzés a C20H15C1FN302 képlet alapján: számított: C: 62,59%; H:3,94%; N: 10,95%; talált: C: 62,59%, H: 3,73%, N: 11,01%. 3. példa 6-(2-klór-fenil)-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter előállítása 5,6 g (0,05 mól) kálium-terc-butoxid, 5,6 g (0,05 mól) etil-izocianoacetát és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 21,2 g (0,04 mól) 5-(2-klór-fenil)-2-[bisz(morfolino)-foszfiniloxi]-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepint adunk, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában keverjük. Ezután a reakcióelegyet jégecettel megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk, és a kapott sárga színű anyagot metilénklorid és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 250—252 °C- on olvadó fehéres, kristályos terméket kapunk. Kitermelés: 62%. Elemzés a CaoH15ClN404 képlet alapján: számított: C: 58,47%, H: 3,68%, N: 13,63%; C: 58,69%, H: 3,56%, N: 13,72%. 4. példa 8-klór-6-fenil-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-5-oxid-3-karbonsav-etilészter előállítása 1,41 g (0,0125 mól) etil-izocianoacetát 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogén-atmoszférában 1,40 g (0,0125 mól) kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 3,28 g (0,01 mól) 7-klór-2-(N-nitrozo-metilamino)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd jégecettel megsavanyítjuk és 300 ml vízzel hígítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, majd metilénklorid és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 292—294 °C-on olvadó, színtelen, prizmás kristályokat kapunk. Kitermelés: 73,5%. 5. példa 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [1,5-a ] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter előállítása 2,88 g (0,01 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 50 ml tetrahidrofuránnal készített, előzetesen nitrogén-atmoszférában jégfürdőn lehűtött oldatához keverés közben 1,29 g (0,0115 mól) kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyhez 5 perces keverés után 2,59 g (0,015 mól) dietil-klórfoszfátot adunk. A reakcióelegyet további 5 percig keverjük, majd 2,24 g (0,02 mól) kálium-terc-butoxiddal kezeljük, és 2,26 g (0,02 mól) etil-izocianoacetát 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk hozzá. 5 perc elteltével a jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet további 15 percig keverjük. A reakcióelegyet 2 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
