182449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
9 182449 10 történő eltávolítása szolgáltatja a (II) általános képletű vegyületeket. (XIX) általános képletű vegyületeket kapunk, ha (XIV), (XV), illetve (XVI) képletű aldehideket önmagában ismert módon aminokkal és hidrogéncianiddal aminonitrilekké alakítunk, például a (XVI) képletű vegyületet (XIX) általános képletű vegyületekké, amikor is rendszerint a kívánt glüko-vegyületet az ido-vegyülettől a szokásos kromatográfiás módszerekkel kell elválasztani. A nitril-esoport további átalakítása hidrogénezés vagy hidrolízis útján — a benzil-védőcsoport eltávolítása után vagy az előtt — további (II) általános képletű vegyületekhez vezet. A (XIV), (XV), illetve (XVI) képletű vegyületek savas CH-csoportot tartalmazó vegyületekkel, mint amilyenek például a nitroalkánok, az alkilnitrilek, a savas CH-csoportot tartalmazó észterek vagy ketonok, történő reagáltatása szintén (II) általános képletű vegyületekhez vezethet. Eközben vagy közvetlenül, vagy az aldol-addíciós termék dehidratizálása útján olyan, például (XX) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekből Michael-addíció (aminokkal végrehajtott Michael-addíció) útján a glüko- és az ido-izomerek kromatográfiás elválasztása után a (Ha) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (II) általános képletű vegyületekből az izopropilidén-védőcsoport lehasítása mérsékelten erősen savastól gyengén savasig terjedő kémhatású oldatban, előnyösen az 1 és 4 közötti pH tartományban, vizes vagy vízzel elegyedő, vizet tartalmazó szerves oldószeres oldatban történik. Savakként a híg ásványi savakat, mint amilyen például a kénsav, vagy szerves savakat, mint amilyen az ecetsav is alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen légköri nyomáson és a szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióelegy feldolgozására a savat semlegesítjük, és sóként vagy bázisos ioncserélő felhasználásával választjuk le. Az Ra helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek izolálása ezután adott esetben az oldószer kíméletes eltávolítása útján, például liofilizációval, történik. Az izopropilidén-védőcsoportoknak a (II) általános képletű vegyületekből történő lehasításának egyik előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy a (II) általános képletű vegyületek vizes vagy vizes-alkoholos oldatát kéndioxiddal telítjük, és több napon át 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az (I) általános képletű vegyületek ekkor legtöbbször jól kristályosodó biszulfit-adduktjaik (Ra—SOaH képletű csoportot jelent) formájában csapódnak ki, amelyekből az (I) általános képletű vegyületeket például vizes bárium-hidroxid segítségével szabadíthatjuk fel. Az Ra helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek Ra helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké történő redukciója alkálifém-bórhidridek, alkálifém-ciano-bórhidridek, vagy akár dialkilamino-boránok felhasználásával történik. Előnyös a nátrium-bórhidrid alkalmazása vizes oldatban vagy egy vízzel keverhető víztartalmú szerves oldószerben, mint amilyen például a dioxán, szobahőmérsékleten vagy adott esetben megemelt hőmérsékleten. A redukció azonban különösen előnyösen katalitikusán, katalizátorként platina vagy palládium alkalmazásával, vagy Raney-nikkel jelenlétében történik. Ez esetben előnyösen vizes oldatban, szobahőmérsékleten dolgozunk. Az (V) általános képletű kiindulási anyag ismert, és akár a fermentációs úton nyerhető nojirimicin [lásd S. INOUYE és munkatársai Tetrahedron 23, 2125—2144. (1968)] katalitikus hidrogénezése útján, akár az eperfakéreg extrakciójával (lásd a 2 656 602 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot), vagy pedig totálszintézissel nyerhető. Egy új, előnyös eljárás szerint 1-dezoxinojirimicint úgy is elő lehet állítani, hogy a Bacillaceae családba tartozó mikroorganizmusokat szokásos táptalajokon mintegy 15 °C-tól mintegy 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten levegőztetés mellett mintegy 1—8 napig szokásos fermentáló tartályokban tenyésztünk, a sejteket kicentrifugáljuk, és a szokásos tisztítási eljárásokkal a fermentléből vagy a sejtextraktumokból izoláljuk a dezoxi-vegyületet [lásd a P 26 58 563.7 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentést (Le A 17587)]. A (VI) általános képletű karbonil-vegyületek vagy ismertek, vagy standard módszerek szerint elő lehet azokat állítani. Mint tipikus példákat, a következőket nevezzük meg: egyenes vagy elágazó szénlácú alkilaldehidek, mint a formaldehid, az acetaldehid, az n-propanal, az n-butanal, a 2-metil-propanal, az n-pentanal, a 2 metilbutanal, a 3 metilbutanal, a 2,2 dimetilpropanal, az n-hexanal, a 2-etil-butanal, az nheptanal és az n-oktanal ; az alkenilaldehidek, mint a propenal, a 2 metil-propenal, a 2-butenal, a 2- metil-2-butenal, a 2-etil-2-hexenal, a ciklusos aldehidek, mint a ciklopropánkarbaldehid, a eiklopentánkarbaldehid, a ciklohexánkarbaldehid ; a benzaldehid, a hidroxil-csoporttal szubsztituált alkilaldehidek, mint az 5-hidroxi-pentanal; az amino-csoporttal szubsztituált egyenes és elágazó szénláncú alkilaldehidek, mint a 3-amino-propanal ; a metoxi-acetaldehid, az etoxi-acetaldehid, az npropoxi-acetaldehid, az i-propoxi-acetaldehid, az n-butoxi-acetaldehíd, az i-butoxi-aeetaldehid, a terc-butoxi-acetaldehid, a 2-metoxi-etoxi-acetaldehid, a 2-etoxi-etoxi-acetaldehid, a metiltio-acetaldehid, az etiltio-acetaldehid, az n-propiltioacetaldehid, az i-propiltio-acetaldehid. Ezeken túlmenően ketonokként az alábbiakat nevezzük meg példaképpen: ciklopentanon, ciklohexanon. Hidrogén-donor redukálószerként például hangyasavat alkalmazhatunk (Leuckart—Wallach-reakció). A hangyasavát nagy feleslegben alkalmazzuk. Ha karbonil-komponensként formaldehidet alkalmazunk, akkor a reakciót vizes oldatban hajthatjuk végre, ketonokkal és kevésbé reakcióképes aldehidekkel vízmentes hangyasavban. A reakcióelegy hőmérséklete 100 °C és 200 °C között van, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 E 5
