182437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás detoxifikált citosztatikum készítmények előállítására
3 182437 4 Alkilező citösztatikumok (a továbbiakban alkilántíén-citosztatikumok), így Melphalan Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid, Sulfosfamid, Chlorambucil, Busulfan, trisz(l-aziridinil)-foszfín-szulfid vagy Triaziquön és különösen a 2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinánok, Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid és Sulfosfamid esetén nemkívánatos mellékhatásként a kezelt paciens veséjének, húgyutainak és/vagy húgyhólyagjának súlyos károsodása lép fel. Ismeretes, hogy a legelső károsodás után ezek a mellékhatások különösen könnyen lépnek fel újra. Ez a nemkívánatos mellékhatás olyan erős lehet, hogy a rákban megbetegedett páciens gyógyítása időlegesen félbeszakadhat vagy teljesen lehetetlenné válik. Az ilyen citosztatikumok lényeges eredménye a rákdaganat gyors ellenállóképességének kialakulása miatt az úgynevezett lökésterápia is, amelynek során a citosztatikumokat első alkalmazásukkor toxicitásukhoz viszonyítva nagy egyszeri dózisban adják be, hogy a citosztatikum lehető legnagyobb kezdeti koncentrációját érjék el a daganatszöveiben. Utána a citosztatikumokat hosszú időn keresztül gyakori kis dózisokban adják. Ismeretes, hogy a vázolt nemkívánatos mellékhatást a citosztatikumnak a páciens testében keletkező anyagcseretermékei okozzák. A mellékhatás a már régebben ismert alkilántiéneknél, így az Endoxan® vagy Cyclophosphamid néven ismertté vált 2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinán és az Ixoten® vagy Trofosfamid néven ismertté vált 2- -[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-3-(24dór-etil)-2-oxo-l,3,-2-oxazafoszforinán esetén gyakran fellép. Még nagyobb jelentőségű ez a mellékhatás, ha erős cnosztatikus hatású és egyidejűleg kevéssé toxikus hatású alkilántiéri-citosztatikumokat, inint az Ifosfamid, adunk. A gyógyászati alkalmazási lehetőségeket, amelyek a csekély töxicitás alapján adódnak, ez a mellékhatás döntően korlátozza. Azt is megfigyelték, hogy a hólyag ilyenfajta irritációja miatt hólyagrák keletkezett. Számos kísérletét végeztek, hogy az alkilántién-citosztatikumok ezen károsító és nemkívánt mellékhatását kiküszöböljék vagy legalábbis csökkentsék, mivel az alkilántiének alkalmazásáról a rákbetegségek kezelésében már nem lehet lemondani, és a terápia idő előtti meg- • szakítása' a kezelt páciens súlyos károsodásához vagy korai halálához vezethet. így megnövelt folyadékfelvétellel, adott esetben a vizeletképződést fokozó szerekkel kombinálva, a citösztatikumok anyagcseretermékeit tartalmazó vizeletnek a vesén, húgyutakon és hólyagon való lehető leggyorsabb átfolyását kell elérni, és kerülni kell az anyagcseretermékek túl nagy koncentrációjának létrejöttét, különösen a hólyagban. Ezt az úgynevezett hidratációt általában a vizelet például a kereskedelmi forgalomban Uralyt...—U néven forgalmazott hexakálium-hexanátrium-pentacitrát-hidrát komplexszel történő lúgosításával és különösen merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületek oldatának katéterrel a hólyagba történő bevezetésével kapcsolják össze. Az ilyen, merkaptocsoportokat tartalmazó vegyületekről feltételezik, hogy a merkaptocsoport az alkilező csoportokkal reagál, és így inaktivál. Ilyen vegyületként főként N-ácetil-ciszteint és ciszteint használnak. A sikerek azonban csak korlátozottak, főlég a citosztatikumok ' nagyon nagy'adagokban'való? alkalmazása esetén. Ezenkívül a hólyagöblítések a pácienseknek fájdalmasak, és a citosztatikumok hosszabb ideig ' iártó alkalmazása eseténgyakorlatilag alig kivitelezhetők. Végül a húgymtákmág isabban fekvő területei így egyáltalán nem érhetők el. Az egyik első munka, amely merkapto-vegyületeknek az alkilántién-terápia során általános detoxifikálásra való felhasználásával foglalkozik, T. A. Connors közleménye [Europ. J. Cancer 2, 293—395 (1966)]. Ezeknek a próbálkozásoknak az eredménye azonban elmaradt, mivel az alkalmazott merkapto-vegyületek egyidejűleg az alkálintiének daganatellenes hatását is csökkentették. (Lásd előbbi irodalmi hivatkozás 300. és 303. old., utolsó előtti bekezdés.) Mivel az oxazafoszforinok bevezetése az urotoxikus mellékhatások (vérzéssel társult hólyag- és vesemedencegyulladás) miatt nem volt sikeres, megkísérelték, hogy à merkapto-vegyületeket helyileg, azaz a hatás helyére vigyék be a húgyhólyagba. Acetil-cisztein ilyen becsepegtetése hozzátartozik az urotoxikus mellékhatások elleni általános megelőzéshez Cyclophosphamid és Ifosfamid nagy adagban történő alkalmazása esetén. [Lásd például: Hoefer—Janker, Scheef, Günther, Hüls, Med. Welt 26, 972 (1975); Drings, Fritsch, Verb. Dtsch. Ges. inn. Med. 7£, 166 (1972); Cohen, Creaven, Tejada, Hansen, Muggia, Mittelmann, Selawry, Cancer Chemother. Rep. Part 1, 59, 751 (1975); Creaven, Allen, Cohen, Nelson, Cancer Treatm. Rep. 60, 445 (1976) ; és’Prinack, J. Nat. Cancer Inst. 47, 223 (1971).] A merkapto-vegyületeknek a húgyhólyagba történő becsepegteíése azonban nem tudta megoldani az általános detoxifikálás problémáját. Az alkalmazott merkapto-vegyületek hatásossága a húgyhólyagra korlátozódott. Ennek a módszernek a gyakorlatban való alkalmazhatósága (katéterrel történő alkalmazás) kevésbé ‘ pozitívan ítélendő meg. Ennek a körülményes megelőzésnek a klinikái hatásossága semmiképp sem"kielégítő. [Lásd Falkson, Suid-Afrikaanse Kankerbullctin 15,91 (1971).] Az 1977. XII. 14-i 27 56 018.5 sz. német szövetségi - köztársaságbeli közrebocsátott szabadalmi bejelentésben leírják, hogy az alkilezően ható citosztatikumoknak az ezekkel kezelt emberek húgyutaira és húlyagjára gyákorolt, régóta kiküszöbölni akart, előbbiekben vázolt káros mellékhatását a HS-aIk-S03H általános képiétű merkapto-alkánszulfónsavak — amelyek képletében alk jelentése 2—6, előnyösen 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsopoft — régóta ismert, gyógyszerészetileg elfogadható sóinak a citosztatikummal együtt bizonyos arányban történő beádásával kerülhetjük el, mégpedig ùgÿ hogy a citosztatikum beadása előtti és utáni 30 percen belül adjuk be legalább a beadandó, illetve beadott citosztatikum mennyiségének” 20%-átó! legfeljebb à merkapto-alkánszulfónsav sója legnagyobb elviselhető dózisáig terjedő mennyiségben. A merkapto-alkánszulfonsavak sói azonban messzemenően nem fejtik ki á kívánt ideális védóhatást, mivel az alkilánlién-citosztatikumok és alkilező anyagcsere^ termékeik kiürülést' folyamata túlságosan eltér a mer-’ kapto-alkánszulfonsavak kiürülési folyamatától. " \ merkápto-álkánszulfonsavák sói oxigénnel szemben sem különösen stabilak, úgyhogy ez különösén szájon át beadható készítményekké való feldolgozásukat meglehetősen megnehezíti; és ézek tárolási stabilitását erősen ' csökkenti. Mégis éppen ez az alkalmazási forma bizóíyult külônusémszüksëgéshêk/mivef à merkapto-alkánszulfonsávák’sóinak ismételt alkalmazása” az ismert, ‘.öbbíiyifé'fíágyoh róSsi vénás körülmények között intra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50-55 60 65 3
