182341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített fenoxi-amino-propanol-származékok előállítására
182341 l-izopropilamino-3-[4-(2-feniletiloxi-etoxi)-fenoxi]-2--propanol és l-{4-[2-(4-fluor-feniletiloxi)-etoxi]-fenoxi}-3-izopropil-amino-2-propanol. 5 A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű epoxidot (mely kép- 10 letben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű aminnal (ahol R jelentése a fent megadott) reagáltatunk ; vagy b) valamely (IV) általános képletű fenol (ahol R és R1 jelentése a fent megadott) alkálifém-származékát vala- 15 mely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott és Z jelentése kis szénatomszámú alkilszulfoniloxicsoport vagy arilszulfoniloxicsoport) ; és kívánt esetben egy kapott racemátot az optikai antipódokra szétválasztunk; [20 és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. Az a) eljárást — azaz a (II) általános képletű epoxidok és a (III) általános képletű aminok reakcióját — ön- 25 magában ismert módon végezhetjük el. A reakciót iners szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Iners szerves oldószerként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt stb.) alkalmazhatunk. Reakcióközegként a (III) általános képletű amin fölös- 30 lege is szolgálhat. A reakciót előnyösen kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson — hajthatjuk végre. A b) eljárást — azaz a (IV) általános képletű fenol al- 35 kálifém-származéka és az (V) általános képletű vegyület reakcióját — célszerűen iners szerves oldószerben végezhetjük el. Iners oldószerként pl. dimetil-formamidot, dioxánt, dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt — különösen előnyösen dimetil-formamidot — alkalmazhatunk. 40 A (IV) általános képletű vegyületek alkálifém-származékát előnyösen a megfelelő fenolból és valamely alkálifémből, alkálifém-hidridből vagy alkálifém-amidből — előnyösen valamely alkálifém-hidridből, különösen előnyösen nátrium-hidridből — in situ képezhetjük. A reak- 45 ciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen 60 °C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (V) általános képletű vegyületekben levő Z csoport jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkilszulfoniloxicsoport (pl. metánszulfoniloxicsoport) vagy arilszulfoniloxi- 50 csoport (pl. benzolszulfoniloxi- vagy p-toluol-szulfoniloxicsoport stb.) lehet. Nyomatékosan felhívjuk a figyelmet arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és igy racém vagy optikailag aktív alakban 55 lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Valamely kapott racemátot önmagukban ismert módszerekkel az optikailag aktív antipódokra választunk szét. A rezolválást pl. valamely op- 60 tikailag aktív savval képezett sópár tagjainak frakcionált kristályosításával végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív antipódjait oly módon is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk. 65 Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű bázist gyógyászatilag alkalmas szervetlen savval (pl. sósavval, hídrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval stb.) vagy gyógyászatilag alkalmas szerves savval (pl. ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársawal, maleinsavval, almasavval, metán-szulfonsawal, p-toluol-szulfonsavval stb.) reagáltatunk. Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek újak. Ezeket a vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű fenol (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) alkálifém-származékát epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatjuk. A (VI) általános képletű fenol alkálifém-származéka és az epiklórhidrin vagy epibrómhidrin — előnyösen epiklórhidrin — reakcióját a (IV) általános képletű fenol alkálifém-származéka és az (V) általános képletű vegyület reakciójával analóg módon végezhetjük el. A (VI) általános képletű fenolok ugyancsak új vegyületek. E vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű fenol (mely képletben Bz benzilcsoport és R1 jelentése a fent megadott) alkálifémszármazékát valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, Bz, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) debenzilezzük. A (VII) általános képletű fenol alkálifém-származéka és az (V) általános képletű vegyület reakcióját a (IV) általános képletű fenol alkálifém-származéka és az (V) általános képletű vegyület reakciójával analóg módon végezhetjük el. A (VIII) általános képletű vegyületek debenzilezését önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. hidrogénnel valamely katalizátor (pl. szénre felvitt palládium stb.) jelenlétében, vagy bróm-hidrogénsawal jégecetben. A (VII) általános képletű fenolok új vegyületek, vagy a példákban leírtak szerint vagy azokkal analóg módszerekkel állíthatók elő. A (VIII) általános képletű vegyületek ugyancsak újak. Az R2 és R3 helyén hidrogénatomot, halogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) általános képletű fenol alkálifém-származékát (mely képletben R1 a fenti jelentésű) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport), majd a kapott (X) általános képletű vegyületben (ahol R1 jelentése a fent megadott és R20 és R30 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy kis szénatomszámú alkoxicsoport) levő acetilcsoportot hidroxilcsoportra cseréljük le. A (IX) általános képletű fenol alkálifém-származéka és az (V) általános képletű vegyület reakcióját a (IV) általános képletű fenol alkálifém-származéka és az (V) általános képletű vegyület reakciójával analóg módon végezhetjük el. A (X) általános képletű vegyületekben levő acetilcsoportot önmagában ismert módon cserélhetjük le hidroxilcsoportra, pl. valamely szerves persavval (pl. m-klór-perbenzoesawal) iners szerves oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilén-2
