182338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-hidroxibenzil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 182338 4 képletű vegyületek főleg a nyílt formában, azaz az (la) általános képlettel jelzett formában fordulnak elő, ahol R, és R2 jelentése a fenti. A találmányhoz tartoznak tehát az (la) általános képletü vegyületek és sóik is. Nyilvánvalóan az (la) általános képletű vegyületeket a fent említett módszerek valamelyikével állíthatjuk elő, ha a végtermék izolálásánál vizes-lúgos körülményeket alkalmazunk. A találmány szerint előállított sók rendszerint alkálifémsók, például nátrium-só, de lehetnek ammónium-sók is. Az éterezett hidroxilcsoport rendszerint 1—6, előnyösen 1—4 szénatomos hidroxilkarboxi-csoport, például metoxi-, etoxi-, alliloxi-, propiloxi-, izopropiloxi-, butoxi-csoport, de más étetcsoportok is lehetségesek, például trimetilszililoxi- és tetrahidropiranil-2-oxi-csoport. Az észterezett hidroxilcsoport rendszerint 1—6, előnyösen 1—4 szénatomos alifás karbonsavból levezethető acilcsoport, például ecetsav, propionsav és vajsavbói levezethető aciloxi-csoport. Az (I) és (la) általános képletű vegyületek két diasztereoizomer formában [cisz(transz és treo)eritro] fordulhatnak elő. Mindkét diasztereo-izomer, valamint ezek elegyének előállítása a találmányhoz tartozik. A (TI) és (V) képletű vegyületekből kiinduló szintézisek egyaránt a cisz- és transzizomer elegyét tartalmazó termékeket adják, a transz-izomer a főtermék. A (IV) képletű vegyületből kiinduló eljárás a cisz-izomert adja főtermékként. Ha szükséges, a diasztereoizomerek elegyét a szokott módon, például kristályosítással, oszlopkromatografálással, preparatív vékonyréteg-kromatografálással vagy ellenáramú disztribúcióval választhatjuk szét Valamennyi cisz- és transz-vegyület ezenfelül racém keveréket képez. Az optikailag aktív enantiomerek is a találmány tárgyához tartoznak. A racemátból az ismert módon izolálhatok például optikailag aktív bázis alkalmazásával vagy kiindulási termékként optikailag aktív vegyület felhasználásával. A találmány szerint a vegyületeket a szokásos folyékony vagy szilárd gyógyászati készítményekké készíthetjük ki, ilyen például a cukorbevonatú pirulák, tabletták, kúpok és oldatok, injekciós oldatot is beleértve. A szokásos segédanyagokat és hígítókat alkalmazhatjuk. Az orális egyszeri dózis 0,01—100 mg/testsúly kg, az orális napi dózis 0,03—300 mg/testsúly kg. A parenterális egyszeri dózis 1 y—10 mg/testsúly kg-ig változhat, a napi dózis az egyszeri dózisnak körülbelül háromszorosa. Gyulladásgátlószerként a találmány szerint előállított vegyületet kenőcs, gél vagy lokális felhasználásra szolgáló pép hatóanyagaként alkalmazhatjuk. A gyógyszer hatóanyag-mennyisége a kenőcsben, gélben vagy pépben az egész készítmény 0,01— 2,5%-át teszi ki előnyösen. Az ajánlott (I) általános képletű vegyületekben R! és R2 hidroxilcsoportot jelent és a benzilcsoporton meta-helyzetben szubsztituált. Legelőnyösebb a fent említett vegyület transz-izomerje. , 1 1. példa Transz-dihidro-3,4-bisz-[(3-metoxifenil)-metil]-2(3H)furanon Lítium-diizopropilamid oldatát állítjuk elő oly módon, hogy 1,01 g (10 mmól) diizopropilamin, 6,3 ml 1,6 m n-butillítium hexánnal készített elegyét 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverjük 10 percig nitrogénatmoszférában 0 °C-on. A kapott oldatot —70 °C-ra lehűtjük, majd 1,85 g (9 mmól) dihidro-4-[(3-metoxifenil)-metil]-2(3H)-furanont 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot hozzácsepegtetjük az előbbi oldathoz. A kapott elegyet 20 percig - 70 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetünk 2,01 g (10 mmól) 3-metoxi-benzilbromidot és 2,0 g (11 mmól) hexametilfoszforsav-triamidot. A kapott elegyet 2 óráig -40 °C-on keverjük. Az elegyet hozzáadjuk ammónium-klorid-oldathoz, majd etilacetátban extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon hexán és etilacetát 8:2 arányú elegyének alkalmazásával kromatografáljuk. R,=0,46 hexán/etilacetát (6:4) szilíciumdioxidon. Termelés: 1,97 g (67%). 2. példa Transz-dihidro-3,4-bisz-[(3-hidroxifenil)-metil]-2(3H)furanon 1,63 g (5 mmól) dihidro-3,4-bisz-[(3-metoxifenil)-metil]-2(3H)-furanon 10 ml diklórmetánnal készített oldatához hozzácsepegtetünk 1,5 ml (16 mmól) bórtribromidot nitrogénatmoszférában — 78°C-on. A kapott oldatot lassan 0 °C-ra melegítjük keverés közben. Az elegyhez vizet csepegtetünk, majd óvatosan etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kloroformból kristályosítjuk; 1,29 g terméket kapunk, op.: 141-143 °C. NMR (CDCI3, 200 MHz):2,55 (m, 4); 2,96 (m, 2); 3,90 (dd, 1, J = 7 és 9, H5); 4,13 (dd, 1, J = 7 és 9, Hs'); 6,5—6,8 (m, 4, aromás protonok); 7,17 (t, 1, J=9) és 7,20 (t, 1, J=9 aromás protonok). 3. példa Transz-(-)-dihidro-3,4-bisz-[(3-metoxifenil)-metil]-2(3H)furanon 4,12 g (20 mmól) (+)-dihidro-4-[(3-metoxifenil)-metil]- 2(3H)-furanon 20 ml metanollal készített oldatához 40 ml 4%-os vizes kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet 30 percig 50 °C-on melegítjük, tiszta oldatot kapunk, melyet 0—5 cC-ra hütünk. Az elegyet 2 n sósavval 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten megsavanyítjuk és 2 x 50 ml jéghideg éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett röviden szárítjuk és leszűrjük. A szűrlethez 2,7 g (20 mmól) d-amfetamint adunk és a kicsapódott sót szűréssel elkülönítjük. Termelés: 6,5 g; op.: 95—105 °C. A terméket négyszer átkristalyosítjuk etilacetátból és 1,7 g anyagot kapunk, op.: 123—125 °C. Az anyagot 40 ml 1 n vizes sósavval kezeljük 50 °C-on. A lehűtött reakcióelegyet kétszer 50 ml éterrel extraháljuk és az exraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 0,94 g ( + )-dihidro-4-[(3-metoxifenil)-metil]-2(3H)-furanoi t kapunk. [aß0 = +6,35° (Cl, CHCI3). Az anyagot az 1. példában leírt módon alakítju a kívánt termékké. Termelés: 1,31 g (88%), [aß0 = -40,6 (Cl, CHC13). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
