182297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prazosin-HCL alfa-módosulatának előállítására
1 182297 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin hidrokloridja (prazosin-hidroklorid) alfa-módosulatának előállítására. A találmány szerint az (I) képletü vegyület hidrokloridja 5 alfa-módosulatát úgy állítjuk elő, hogy a prazosin-hidroklorid valamely hidrátjából a kristályvizet a hidrát diklórmetánban történő forralásával és az azeotróppal távozó víz leválasztásával eltávolítjuk. A víz teljes mennyiségének eltávolítása után visszamarad a prazosin-hidroklorid tiszta alfa- 10 módosulata. Az (I) képletű prazosin ismert vérnyomáscsökkentő gyógyszer. A 77 0634 sz. publikált finn szabadalmi bejelentésben— amely megfelel a 2708 192 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratnak és a 4092315 sz. USA-beli szabadalmi leírás- 15 nak —jellemezték a vízmentes hidrokloridját, és alfa-prazosin-hidroklorid megjelöléssel látták el. Rámutattak arra, hogy az alfa-módosulatnak bizonyos előnyei vannak a többi kristályformához képest (lásd a 77 0634 sz. publikált finn szabadalmi bejelentés 15. oldalát). A fenti publikációból ismert továbbá, hogy az alfa-módosulat olyan módon állítható elő, hogy más kristályformákat magas hőmérsékleten (100—200 C°) szerves oldószerben, előnyösen 5—7 szénatomos alkoholban pl. izoamil-alkoholban hevítenek. 25 Az ismert eljárásnak azonban van néhány hátránya. 130 °C körüli magas hőmérsékleten részben már oldatba megy a prazosin, ami a termék szennyeződéséhez vezethet és a kitermelést csökkentheti. Annak veszélye is fennáll, hogy az alfamódosulat helyett a gamma-módosulatnak nevezett poli- 30 morf kristályok képződnek (lásd a 77 0634 sz. publikált finn szabadalmi bejelentés 7. oldalát). Emellett nehezen távolítható el a magas forráspontú oldószer a termékből, ehhez valamilyen alacsony forráspontú segédoldószer alkalmazása szükséges. 35 Meglepő módon azt találtuk, hogy a prazosin-hidroklorid tiszta alfa-módosulatát kvantitatív termeléssel és rendkívül egyszerűen állíthatjuk elő oly módon, hogy a prazosin-hidroklorid hidrátjából vagy a víztartalmú hidrátjából a vizet diklórmetán segítségével végzett azeotrópos desztillálóval 40 eltávolítjuk, és a felszabadított vizet vízválasztóban elkülönítjük. Megállapítottuk, hogy ekkor kizárólag a prazosin-hidroklorid alfa-módosulata képződik. A terméket az infravörös spektruma alapján azonosítottuk. A találmány szerinti eljárás legfőbb előnye az, hogy ala- 45 csony hőmérséklet (kereken 42 C°) alkalmazására van szükség. További előnye, hogy a diklórmetán könnyen hozzáférhető, nem gyúlékony, egyszerűen regenerálható és ipari felhasználásra igen alkalmas oldószer. A találmány szerinti eljárás során szennyező anyagok képződését nem tapasztaltuk. A diklórmetán specifikus hatása nem volt előrelátható. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük: 1. példa 228 g (0,5 mól) prazosin-hidroklorid-dihidrátot, amelyet a 79 0320 sz. publikált finn szabadalmi bejelentés szerinti eljárással állítunk elő, 2200 ml diklórmetánban szuszpendált.nk. A lombikhoz vízleválasztó feltétet csatlakoztatunk, és az elegyet addig forraljuk a kondenzált oldószergőzök visszavezetése közben, amíg több viz már nem választható le. (Ehhez 4—6 órai forralás szükséges.) A maradékot szűrjük, a v sszamaradt diklórmetánt csökkentett nyomáson lepároljuk. 210 g (100%) prazosin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 280—282 C°. Infravörös spektrum: 3319, 3226, 3077, 20 2357, 1634,1597, 1481, 1468, 1425, 1280, 794, 763, 751, 721, 717, 675 cm-. Az infravörös spektrum azonos a 77 0634 sz. publikált finn szabadalmi bejelentésben leirt, az alfa-módosulatra vonatkozó spektrummal. 2. példa 300 g, nem szárított, víztartalmú közegből szűrt, vízzel mosott prazosin-hidrokloridot (amely Karl Fischer eljárása szerint meghatározva 30% vizet tartalmaz) 2200 ml diklórmetánban szuszpendálunk, és a továbbiakban az 1. példában irmertetett módon járunk el. 210 g (100%) alfa-prazosin-hidrokloridot kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4- -umino-6,7-dimetoxi-kinazolin hidrokloridja alfa-módosulatának előállítására, azzal jellemezve, hogy a hidroklorid valamely hidrátjából a kristályvizet a hidrát diklórmetánban történő forralásával és az azeotróppal távozó víz leválasztásával eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hidráiként 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid-dihidrátot alkalmazunk. 1 ábraoldal A kiadásért felel a Közgazdasági és Jugi Könyvkiadó igazgatója 85.5602.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
