182280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexén-származékok előállítására
7 182280 8 Ezután it szén-nitrogén keitóckfiiést redukáljuk (célszerűen nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel, stb.), majd a kapott vegyületet önmagában ismert módon a megfelelő kvatemcr ditnetü-ommónium-hidroxlddá ill- dimotilammóntum-sóvá alakítjuk. A reakciót célszerűen oly módon 5 végezzük ol, hogy előbb formaldehiddel és hangyasavval monometilezést hajtunk végre, majd a kapott terméket tnetíl-jodiddal kvatemerezzfik és a jodid-kmt a kívánt anionra lecseréljük, előnyösen megfelelő anioncserélő segítségével. A kvatomer dimetil-ammónium-bázlsok ill. kvaterner dime- 10 lil-amroóniura-sók szintézisének megfelelő lépésében az adott esetben jelenlevő Oxigén-védőcsoportot lehasítjuk. Az RJ és Ra helyén kis szénatomszömá alkilcsoportot tartalmazó, n “ 1 jelentésnek megfelelő (TV) általános képletú kiindulási anyagokat nem csak a (XXI) és (VI) általános 15 képletö vegy öletekből a fentiek szerint állíthatjuk dó, hanem oly módon is, hogy egy (XXIII) általános képletü vegyülctct (mely képletben R7 a fenti jelentésű) egy (XXIV) általános képletö vegyöletté redukálunk (mely képletben R7 a fenti jelentésű) célszerűen nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano- 20 -bór-hídriddel, stb., majd a kapott (XXIV) általános képletö vegyületet a megfelelő N.K-diálkil-aeciamld-dialkil-ac*tállal — pl. N,N-dimctű-aeetamid-dimetil-acotállal— melegítjük, végül az adott esetben jelenlevő oxigén-védőcsoportot lehajtjuk. 25 A (XXIII) általános képletö vegyülitek ismertek vagy a szakember által jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (I) általános képletö új ciklohexén-származckok — mint már említettük — értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegy ületek az ismert „rángatódzó” 30 (writhing) — teszt szerint analgetikus hatást mutatnak. Az alábbi táblázatban az (I) általános képletö vegyül etek több reprezentatív képviselőjének a fenti teszt szerint mért BDSP értékét, valamint akut toxiekását (DL,0 mg/kg, egéren, egyszeri orális adagolás esetén) mutatjuk be. > 35 A fenti (I) általános képletü vegyülotok hatáserőssége kőrülbdül megfelel a kodein és Propoxyphen aktivitásának. Az (I) általános képletö vegyülitek azonban kevésbé mutatnak nem kivánatos mellékhatásokat mint a kodein és a Propoxyphen, Így különösen előnyős, hogy hozzászokást nem vagy 40 csupán kisebb mértékben idéznek elő. Az (I) általános képletö vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddldós sóikat — mint már említettük — betegségek megelőzésére és kezelésére, különösen fájdalomcsillapításra alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletö vegyöle- 45 Llábt tok és gyógyászatiig alkalmas savaddidós tóik dozfrosása tág határokon beiül változhat és ez adott eset követelményeitől függ. Orális adagolás esetén az egyszeri dózis általában kb. 100—-300 mg és a napi dózis kb. 400—1200 mg lehet. Találmányunk továbbá gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletö vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas savaddlciós sóját inéra hordozóanyagokkal összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formában kikészítünk, Az (1) általános képletö hatóanyagot vagy gyógyásza tilag alkalmas savaddidós sóját orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl- kúp), helyi vagy perkutáns (pl. kenőcs, krém, zselé, oldat) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. A tablettákat, bevonatos tablettákat, drazsékat és keményzselatinkapszulákat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas savaddidós sóját inén, szervetlen vagy szerves exctpieosekkel Összekeverjük. Tabletták, drazsék és keményzielatinkapszulák készítésénél excipicnaként pl. lakt&zt, kukoricakeményltőt vagy származékait, talkumot, sztcarinsavat vagy sóit, stb. alkalmazhatunk. Lágyzselatinkapszulák készítése során exdpiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, fiiszilárd vagy folyékony poliolokat alkalmazhatunk; lágyzselatinkapszulák esetében azonban a halóanyag tulajdonságaitól függően excipiensre nem mindig van szükség. Oldatok és szirupok készítésénél exdpiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, glükózt, stb. alkalmazhatunk. Injekció» oldatok készítése során exdpiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, ohotó olajokat, stb. alkalmazhatunk. Kúpok, továbbá helyi vagy perkutáns alkalmazásra szolgáló készítmények esetében excipionsként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat, stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, Oldás- f közvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószcreket, édesitőanyagokat, színezőanyagokat, az ozmózitnyórnás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonóanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá gyógyászattlag értékes mis anyagokat is tartalmazhatnak. TOHt-YtpCkt K>„ „writhias-tsszt” DL„ Racém 1 -(m-metoxi-feDÍl)-N,N-dimotil-2-cíklohexen-l -ettlamln-hidrokiorid 33 mg/kg p.o. (30 perc után) 35 mg/kg p.o. (60 perc után) 150 —300 mg/kg (+)-l-{m-metoxi-fenil)-N,N-diiuotil-2-ciklohexen-l-etil-ainmhidroklorid 24 mg/kg p.o. (60 perc után) 250—500 mg/kg (-)-l-(m-metoxi-fenil)-N,N-dinticlil-2-cikloheíxen-l-etü-aminhidroklorid 19 mg/kg p.o. (60 pere után) 250—500 mg/kg Racém-l-(m-hidroxi-fenil)-N,N-dimotil-2-clkIoltexen-1 -etilamin-hkiroklorid 41 mg/kg p.o. (30 perc után) 26 mg/kg p.o. (60 pews Után) 250-500 mg/kg 4
