182255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikofenolsav-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (11) 182255 iÉ ii Bejelentés napja: (22) 1980. XII. 10. (21) (2962/80) Nemzetközi osztályozás : Elsőbbsége: (33) 1979. (32) Xli. 11. (31) (102 504) Amerikai Egyesült Államok (51) NSZO3 C 07 D 307/87 C 12 N 9/10 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: (41) 1983. (42)111. 28. Megjelent: (45) 1986. VI. 30. Talá^^W^S> \I Szabadalrr,i Tár. ■ Nsv~^í4-Jdoma Feltalálók : (72) Abbott Bernard John kutatóvegyész, Greenwood, Whitney John Glen kutató, Noblesville, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: (73) Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok (54) Eljárás mikofenolsav-származékok előállítására i A találmány tárgya új eljárás mikofenolsav-származékok előállítására. Ezek a vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában a pikkelysömör és a csúz gyógyítására alkalmasak, de gátolják az átültetett tumorsejtek burjánzását is egereknél és patkányoknál. A mikofenolsav és a mikofenolsavglükozid az (I) általános képlettel ábrázolható, amely Ï. R=H esetén a mikofenolsavat és 2. R= ß-D-glükopiranozil-csoport esetén a mikofenolsavglükozidot képviseli. A mikofenolsavglükozid kémiai neve 6-[4-(ß-D-glükopiranoziI)-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-ftalaniI]-4-metil-4-hexénsav, A 3 903 071 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás mikofenolsavglükozid előállítására meglehetősen összetett, számos lépést igényel és így gyakorlati előállításra nem alkalmas. A találmány tárgya új eljárás mikofenolsavglükozid előállítására, amely abban áll, hogy mikofenolsavat glükózzal érintkeztetünk glükozilező enzim jelenlétében, amelynek száma a nemzetközi osztályozás szerint E. C. 2.4.1., vizes közegben mindaddig, ameddig jelentős mennyiségű mikofenolsavglükozid nem képződik. A találmány szerinti eljárásnál használható megfelelő glükozilező enzim példájaként a Streptomyces candidus NRRL 5449 és a Streptomyces aureofaciens NRRL 2209 által termelt enzimet említjük meg. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél mind tisztított mikofenolsavat, mind pedig részben tisztított mi-2 kofenolsavat használhatunk kiindulási anyagként. Ahogy említettük, az előnyös enzim mikofenolsav glükozilezésére az S. aureofaciens NRRL 2209 vagy az S. candidus NRRL 5449 törzs által termelt enzim. Az NRRL jelzést viselő tenyészetek a Northern Regional Research Center, United States Department of Agriculture (1815 North University Street, Peoria, Illinois 61 604) állandó tenyészet-gyűjteményéből szerezhetők be a megjelölt NRRL letétbehelyezési számokon. Az S. aureofaciens NRRL 2209 vagy az S. candidus NRRL 5449 tenyésztéséhez használt tápközeg az erre a célra alkalmas közeg lehet. Optimális átalakításhoz azonban bizonyos tápközegek előnyösek. Ezeknek a tápközegeknek tartalmazniok kell asszimilálható szénforrásokat, nitrogénforrást és szervetlen sókat. Előnyös szénforrások a redukáló cukrok és előnyös nitrogénforrás a szójababliszt. Abban az esetben, ha az átalakulásnak akkor kell végbemennie a fermentációs tenyészetben, amikor az S. aureofaciens NRRL 2209 vagy S. candidus NRRL 5449 fejlődik, a közegnek glükózforrást kell tartalmaznia a hatásos átalakulás elérése érdekében. Amennyiben a mikroorganizmust azért tenyésztjük, hogy olyan enzimet termeljen, amelyet később használunk fel mikofenolsavnak mikofenolsavglükoziddá való átalakításához, nincs feltétlenül szükség arra, hogy a fermentáció során glükóz legyen jelen. Az organizmus növekedéséhez és fejlődéséhez szükséges fontos nyomelemek a közeg más komponenseiben 5 10 15 20 25 30 182255
