182233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású tetrahidronaftalin származékok előállítására
7 182233 8 penziót 150 mg TsOH-val kezeljük, így 10 perc alatt oldatot kapunk. 1 óra múlva az oldatot megosztjuk éter és telített hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így 6,5 g vékonyrétegkromatográfiásan lényegileg homogén terméket kapunk. Egy kis mintát hexán-etilacetát keverékéből átkristályosítunk, így 130,5—131,5 °C olvadáspontú anyagot kapunk. B) cisz-1,2,3,4-Tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3- -naftalin-diol 10,66 g (0,0485 mol) cisz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalin-triol-acetonid és 2,7 g (0,05 mol) nátrium-metoxid keverékét 115 ml dimetil-szulfoxidban feloldjuk, 50 ml oldószert vákuumban eltávolítunk, a maradékhoz 5,64 (0,048 mól) benzilklorid és 30 ml dimetilszulfoxid keverékét adjuk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az oldatot 500 ml éter, 1 liter víz és 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid keverékébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 500 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres extraktumokat vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumbanbepároljuk, így 11,16 g (72%) fehér, szilárd terméket kapunk. A 11,16 g szilárd terméket 100 ml jégecetben feloldjuk, az oldathoz 20 ml vizet adunk, és a keveréket melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd szűrjük, a szilárd terméket jégecettel és éterrel mossuk, és szárítjuk. 8,2 g (84,6%) fehér szilárd diol-terméket kapunk. C) cisz-2,2'-[{l,2,3,4-Tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 2 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal mosunk, és részletekben 15 perc alatt hozzáadjuk 5,0 g (0,0185 mol) cisz-l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiol és 6,6 g (0,037 mol) N,N-di-n-propil-a-klór-acetamid 100 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatához. 21 °C hőmérsékletű fürdőt használunk, hogy a kissé exoterm reakció hőfokát 28 °C alatt tartsuk, A reakcióelegyet összesen 4,5 órán át keverjük, majd 5 ml metanollal hígítjuk. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 10,1 g olajat kapunk. Az olajat 200 g semleges alumínium-oxid-IH oszlopon kromatografáljuk, így 0,3 g előterméket kapunk, amit 80 ml 40%-os hexános kloroformmal eluálunk, 2,5 g kissé szennyezett terméket, amit 50 ml 40%-os hexános kloroformmal eluálunk és 7,7 g terméket, amit 950 ml 40—50%-os hexános kloroformmal eluálunk. A 2,5 g szennyezett terméket újra kromatografáljuk, és a tisztított anyagot a 7,7 g előzetesen kapott termékkel egyesítjük. Ezt az anyagot vákuumban 140 °C hőmérsékleten szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk igen sűrű sárga olaj alakjában. A kitermelés 8,3 g, a termék MMR- és IR-spektruma az előállítani kívánt terméknek megfelel. cisz-2,2'-[(l,2,3,4-Tetrahidro-5-hidroxi-2,3-naftalin--diil)-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] Az 1. példa szerint előállított 4,4 g (0,008 mol) cisz-2,2'-[{l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalin-dijl}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 100 ml abszolút etanollal készített oldatát 1 g 5%-os palládiumszén katalizátorral Parr-hidrogénezőbe helyezzük, és 24 órán át 333 kPa nyomáson hidrogénezzük. A keveréket megszűrjük és bepároljuk vákuumban, így 3,7 g barna olajat kapunk. Az olajat 80 g semleges alumínium-oxid- III oszlopon kromatografáljuk, így 110 ml kloroformmal eluálva 0,4 g előterméket és körülbelül 500 ml kloroformmal és 250 ml 2% metanolos kloroformmal eluálva 2,9 g cél szerinti terméket kapunk. A 2,9 g terméket vákuumban szárítjuk, így kapjuk a cím szerinti terméket sűrű, nem mozgékony sárga olaj alakjában. 2. példa 3. példa cisz-2,2'-[{l,2,3,4-Tetrahidro-5-(oxiranil-metoxi)--2,3-naftaIin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 7,3 g (0,0158 mol) cisz-2,2'-[(l,2,3,4-tetrahidro-5-hidroxi-2,3-naftalin-diil)-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 37 ml epiklórhidrinnel, 37 ml acetonnal és 4,8 ml vízzel készített oldatához enyhe visszafolyatás közben 30 perc alatt részletekben hozzáadjuk 0,63 g (0,0158 mol) nátriumhidroxid 3,6 ml vízzel készített oldatát. Az így kapott elegyet erélyesen keverjük, és 4,5 órán át enyhe visszafolyatás közben melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 7,8 g olajat kapunk. Ezt az anyagot 200 g semleges alumínium-oxid-III oszlopon kromatografáljuk és hexán-kloroform 1 : 1 arányú keverékével eluáljuk, így 0,55 g előterméket és 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában, amelynek MMR- és IR-spektruma az előállítani kívánt terméknek megfelel. 4. példa cisz-2,2 '-[ {5- {3-[( 1,1 -Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4,-tetrahidro-2,3-naftalin-diil }-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 1,5 g (0,0029 mol) cisz-2,2'-[[l,2,3,4-tetrahidro-5-(oxiranil-metoxi)-2,3-naftalin-diil]-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 5 ml metanollal és 20 ml terc-butilaminnal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, így 1,7 g olajat kapunk. Ezt az anyagot éterben feloldjuk, és 5%os vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. 1,52 g cím szerinti vegyületet kapunk sűrű olaj alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
