182231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolidin- indolin-származékok előállítására
19 182231 20 tályosítjuk. Szilárd anyag alakjában l-(4-açetoxi-benzil)-indolin-2,3-diont kapunk. Op. : 159—161 C°. A fenti termékeit az anyalúgokból kapott további anyaggal együtt 500 g szilikagélen kromatografáljuk és növekvő etilacetát-tartalmú toluol-etilacetát-elegyekkél (25 tf%-ig) eluáljuk. A 20—25% etilacetát-tartalmú etilacetát-toluol-elegyekkel eluált frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Alacsony olvadáspontú (28—35 C°) szilárd anyag alakjában l-(4-hidroxi-benzil)-indolin-2,3- -diont kapunk (toluol és etilacetát elegyéből történő átkristályosítás után). Megjegyzés : Az acetoxicsoport a szilikagélen történő kromatografálás alatt hidrolizál hidroxilcsoporttá. 54. példa 20 ml piridin és 20 ml tömény sósav elegyét 20 percen át körülbelül 180 C°-on melegítjük. 2,0 g l'-(3,4-diklór-benzil)-5 '-metoxi-spiro[imidazolidin-4,3 '-indolin]-2,2'-5-triont adunk hozzá és a képződő elegyet további 1 órán át körülbelül 180 C°-on melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük és 200 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 2 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extrák - tumokat 3 x 100 ml vízzel mossuk, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 20 ml etilacetátban oldjuk és 10 g kromatográfiás minőségű szilikagélen bepároljuk. A maradékot 100 g fenti minőségű szilikagélt tartalmazó, toluollal töltött oszlop tetejére visszük fel. Az oszlopot növekvő etilacetát-tartalmú toluol-etilacetát-elegyekkel eluáljuk (50 tf%-ig). Az 50% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát-eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. 0,7 g 1 '-(3,4- -diklór-benzil)-5 '-hidroxi-spiro[imidazolidin-4,3 '-indolin]-2,2',5-triont kapunk. Op. : 296—298 C° [etilacetát és petroléter (fp. : 60—80 C°) elegyéből történő átkristályosítás után]. 55. példa 3,76 g 1 '-(3,4-diklór-benzil)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion és 20 ml víz 0,40 g nátrium-hidroxidot tartalmazó szűrt oldatát bepároljuk és a víz nyomait toluolos azeotrop desztillációval eltávolítjuk. Kvantitatív kitermeléssel a megfelelő mono-nátrium-sót kapjuk amorf, higroszkópos, megfelelő mikroanalízist mutató szilárd anyag alakjában. 56. példa 1,5 g nátrium-hidridet (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) 40 ml spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5- -trion, 40 ml N.'N-dimetil-formamid és 20 ml víz oldatához adunk folyamatosan. A képződő elegyet 30 percen át keverjük, majd 10 perc alatt 1,95 g 3,4-diklór-benzil-klorid és 5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá, A kapott oldatot szqbahőmérsékleten 2 órán át keverjük és 150 ml vízbe öntjük. Az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk és 2x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3 x 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot kloroformban oldjuk, 26 g szilikagélen kromatografáljuk és növekvő etilacetát koncentrációjú ciklohexán-etilacetát-elegyekkel eluáljuk. Az etilacetátban dús frakciók bepárlása után l'-(3,4-diklór-benzil)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-triont kapunk, mely az 1. példa szerint előállított termékkel azonos. 57. példa A példában szereplő valamennyi mennyiség súlyrészekben értendő. 50 rész l’-(3,4-diklór-benzil)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-triont, 27 rész laktózt és 20 rész kukoricakeményítőt alaposan összekeverünk, majd 2 rész kukoricakeményítőből és 40 rész vízből készített csirizt adunk hozzá és alaposan átkeverjük. A képződő masszát 16-os méretű szitán átpréseljük, 60 C°-on szárítjuk és 20-as méretű szitán átvisszük. Ezután a kapott granulátumhoz 1 részt magnézium-sztearátot adunk és a keveréket szokásos módon 10, 20, 50, illetve 100 mg hatóanyagot tartalmazó, a gyógyászatban orálisan alkalmazható tablettákká préseljük. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként egy másik (I) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazzuk. Ily módon 10, 20, 50, illetve 100 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat készítünk. 58. példa 4,4 g (dl)-l '-(3,4-diklór-benzil)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-triont 61,5 ml 0,19 molos (1)-N,N,N-trimetil-(l-fenil-etil)-ammónium-hidroxid-oIdathoz adunk. Az elegyet az oldódás megkönnyítése céljából felmelegítjük, majd bepároljuk. A maradékot 11 ml meleg propan-2-olban oldjuk. A kapott oldatot 48 órán át 0 C°-on hűtjük. A kiváló kristályos terméket szűrjük, 5 ml hideg propan-2-ollal, majd 20 ml petroléterrel (fp. : 40—60 C°) mossuk és propan-2-olból kétszer átkristályosítjuk. Az (l)-N,N,N-trimetil-(l-fenil-etil)-ammónium-hidroxid és (d)-l'-(3,4-diklór-benzil)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion (d)-diasztereoizomer sóját kapjuk. Kitermelés: 1,6 g, op.: 148—150 C°, [z]j)3= = +32,8° (c= 1,4, metanol). 1,6 g fenti sót 10 ml vízben és 3 ml metanolban oldunk és az oldatot 1 ml tömény sósavval megsavanyítjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon (d)-l '-(3,4-diklórbenzil)-spiro[imidazoíidin-4,3 '-indolin]-2,2',5-triont kapunk, op.: 199—200 C°, [a]g*=+41° (c=l,6, metanol). A kiindulási anyagként felhasznált kvaterner ammónium-hidroxid-oldatot oly módon állítjuk elő, hogy 27,8 g (l)-N,N,N-trimetil-(l-fenil-etil)-ammónium-jodid vizes oldatát [Angres I. és Zieger H. E. : J. Org. Chem. 40, 1457—1460 (1975)] 200 g, hidroxil-formává frissen alakított „Amberlite IRA” 401 ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon lecsurgatjuk. (Az „Amberlite” szó védjegy.) Az (I) általános képletű racém vegyületek rezolválásához más kvaterner ammónium-hidroxid-származékok optikailag aktív enantiomerjeit — például N,N,N-trimetil-(l-metil-2-hidroxi-2-fenil-etil)-ammónium-hidroxid valamely enantiomerjét — is felhasználhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
