182224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív, cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-származékok előállítására
9 182224 10 Elemi analízis : C H Cl Számított 62,58 3,94 23,10 Talált 62,66 4,02 23,22 D) 4-(3,4-Diklór-fenil)-4-fenil-butánsav 4-(3,4-Diklór-fenil)-4-fenil-3-buténsavat (223 g, 0,73 mól) etil-acetátban (2 liter) oldunk és az oldatot légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 8 g 5% palládium/ szén katalizátor felett a hidrogénfelvétel megszűnéséig (körülbelül 24 óra) hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepárolva oldószernyomokat tartalmazó világosbarna olajat kapunk (körülbelül 100% kitermelés). A vegyület analitikai mintáját hexánból kristályosítjuk. Olvadáspont 118—120 °C. Elemi analízis : C H Cl Számított 62,17 4,57 22,94 Talált 62,08 4,56 23,16 E) 4-(3,4-Diklór-fenil)-3,4-dihidro- l-(2H)-naftalin-1-on 4-(3,4-Diklór-fenil)-4-fenil-butánsavat (228 g, 0,74 mól) toluolban (1,2 liter) oldva tionil-kloriddal (66 ml, 0,9 mól) kezelünk és az oldatot visszafolyatás közben 75 percig forraljuk, miközben a képződött hidrogén-kloridgázt elvezetjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk. A kapott mintegy 230 g világosbarna olajat szén-diszulfidban (360 ml) oldjuk és az oldatot erős keverés közben alumínium-triklorid (1,5 kg, 12,5 mól) és szén-diszulfid (1,20 liter) szuszpenziójához adjuk. A hozzáadás ideje alatt a keveréket 8 ’ C alatti hőmérsékleten tartva barna tömeg képződik. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket körülbelül 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan jégre öntjük (élénk reakció). A képződött szuszpenziót etil-acetáttal (2x4 liter) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból (500 ml) kristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk (104,1 g, 48% kitermelés). Olvadáspont 99—101 °C. Elemi analízis : C H Számított 66,0 4,16 Talált 66,06 4,23 F) Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4- -tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid (cisz-racemát) 4-(3,4-Diklór-fenil)-3,4-dihidro-l-(2H)-naftalin-l-ont (50 g, 0,17 mól) tetrahidrofuránban (800 ml) oldva lehűtünk 0—5 °C-ra és 52 ml (1,20 mól) metil-aminnal (kondenzáció 0 °C-on) kezeljük. A képződött oldathoz cseppenként titán-tetrakloridot (10 ml, 87 millimol) adunk (élénk reakció), miközben a hozzáadás alatt a reakciókeveréket 10 "C alatti hőmérsékleten keverjük. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket nitrogéngáz alatt 17 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A csapadékot tetrahidrofuránnal alaposan átmossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban 600 ml térfogatra bepároljuk a metil-amin felesleg eltávolítása céljából. A reakciókeverékből kivett mintát szárazra párolva és hexánnal eldörzsölve Schiff-bázist kapunk (olvadáspont 145—146 °C). A Schiff-bázist tartalmazó maradékot légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 2 órán át 5,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor felett hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 2 órán belül megszűnt. A katalizátor leszűrése után a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes éterben (1 liter) oldjuk és az oldatot hidrogén-klorid-gázzal kezelve fehér csapadékot kapunk. A fenti csapadékot egy második, 0,15 mól 4-(3,4- -diklór-fenil)-3,4-dihidro-1 -(2H)-naftalin-l -ónból kiinduló munkafolyamatban kapott termékkel egyesítjük. Az egyesített hidrokloridsót, amely körülbelül 70% cisz-racemát és 30% transz-racemát N-metil-4-(3,4- -diklór-feniI)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidrokloridot tartalmaz, forró metanolban (2 liter) oldjuk. Étert (1200 ml) hozzáadva és éjszakán át hűtve a címben megadott vegyület válik ki (47 g, olvadáspont 290—291 °C). Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot acetonnal eldörzsöljük. Az eldörzsölt maradékot (körülbelül 90% cisz-racemát, 10% transz-racemát) metanol/víz (1 : 1) elegyből átkristályosítva újabb 20 g címben megnevezett vegyületet kapunk. Olvadáspont 289—290 °C. A teljes kitermelés 67 g (68%). Elemi analízis : C H N Cl Számított 59,58 5,29 4,09 31,04 Talált 59,79 5,40 4,16 30,83 2. példa Cisz-(1 S)-N-metil-4-(3,4-diklór-feniI)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil-amin-hidroklorid 67,1 g cisz-(lS) (lR)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidrokloridot 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és etil-acetáttal összerázva az etil-acetátos fázisban oldva cisz-racemát szabad bázist kapunk (60,2 g, 0,197 mól). Ezt az oldatot abszolút etanolban (600 ml) oldjuk és a képződött oldatot D-(-)-mandulasavval (29,94 g, 0,197 mól) kezeljük. A keveréket oldódásig gőzfürdőn melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartva fehér kristályos szilárd anyagot kapunk. Az utóbbit szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk (38,7 g, olvadáspont 188—189 °C). További termékmennyiséghez jutunk az anyalúgot vákuumban bepárolva és a maradékot forrásban levő etanolból (150 ml) kristályosítva. Az egyesített mandulasavsó terméket etil-acetátban (körülbelül 2 liter) szuszpendáljuk. Az etil-acetátos szuszpenziót 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, ekkor az amin szabad bázissá alakul át. Az etil-acetátos oldatot szárítjuk, éterrel (2 liter) hígítjuk és fölöslegben hidrogén-klorid-gázzal kezelve zselatinszerű szuszpenziót kapunk, amely éjszakán át kikristályosodik. A kristályos hidrokloridsó terméket szűréssel izoláljuk, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk (25,96 g, 39% kitermelés). Olvadáspont 243—245 °C. Md=+37,9° (metanol, c=2). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
