182224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív, cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-származékok előállítására
21 182224 22 koncentrációját (mikromol per literben, körülbelül 1 ml inkubáló keverékben), amely 50%-kal gátolja az 5 HT, DA, illetve NA felvételét (a teszt-vegyületet nem tartalmazó kontrollok aliquotjainak felvételét alapul véve) diagram alapján állapítjuk meg, melynél szemilogaritmusos papíron ábrázoljuk a felvétel-gátlás %-át a koncentráció függvényében. Ennek alapján az IC50 értékek (mikromol/liter): 5 HT-re 0,060; DA-ra 1,3 és NA-ra 0,54. Az ICS0 (5HT) és az IC5Ü (NA) aránya 0,11. 26—29. példa A 25. példában leírt módon in vitro határozzuk meg az alább felsorolt vcgyületek gátlását a szinaptikus felvételre : Példa száma Vegyület IC50 (mikromól per Iiter)a IC so (5HT) ICso (NA) előállítási csíkolt test hipotalamusz példa száma 5HT DA na 26. í. 0,074 0,52 0,72 0,10 27. 3. 0,46 0,32 0,30 1,5 28. 4. 0,26 1,4 1,4 0,19 29. 5. 0,46 3,5 5,0 0,092 30. 6. 2,1 1,5 1,2 1,7 31. 7. U 4,7 2,3 0,74 32. 8. 0,82 7,8 9,8 0,084 33. 9. 1,1 6,4 9,4 0,12 34. 10. 2,2 5,6 12 0,18 35. 11. 0,25 2,5 2,5 0,10 36. 12. 0,22 1,5 4,3 0,051 37. 13. 0,35 6,8 3,6 0,10 38. 14. 1,3 0,55 2,4 0,54 39. 15. 0,30 1,3 2,2 0,14 40. 16. 0,19 1,6 1,4 0,14 41. 17. 0,70 4,2 3,0 0,23 42. 18. 4,2 11 2,3 1,8 43. 19. 7,6 5,0 1,4 5,4 44. 20. 0,5 1,7 0,31 1,61 45. 21. 0,19 0,44 0,47 0,40 46. 22. 0,19 7,0 0,89 0,21 47. 23. 0,35 12 14 0,025 48. 24. 0,24 5,6 1,2 0,20 48a 24a 0,07 2,0 0,40 0,175 49. Öszszehasonlító példab 3,5 5,1 1,9 1,8 a H==nagy aktivitás, M = mérsékelt aktivitás, L=kis akaktivitás. 5HT- cs DA-felvétel gátlásánál H: TCJ0 kisebb 1 mikromólnál; M: IC5U 1—5 mikromól; L: ICjo nagyobb 5 mikromólnál. NA-felvétel gátlásánál H: IC50 kisebb 0,1 mikromólnál; M: ICJ0 0,1—0,5 mikromól; L: IC50 nagyobb 0,5 mikromólnál. b Cwr-(IS)(lR)-N-metil-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid (4 029 731 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). 50. példa 5-Hidroxi-triptofánnal kiváltott viselkedésmódbeli tünetek cisz-(lS)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4--tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid általi potencírozása 17—21 g-os éheztetett Swiss—Webster CD hím egerek (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) 10-es csoportjainak a megnevezett teszt-vegyület különböző orális dózisait és 1 óra múlva 5-hidroxi-triptofán (5HTP) 100 mg/kg testsúly intraperitoneális dózisait adjuk be. Ezen 5HTP dózis önmaga nem befolyásolja egyértelműen a viselkedésmódot, de reszketést (tremor) magában foglaló tünetegyüttest okoz szerotonin-felvételt gátló anyagokkal kezelt egérnél. Egy, a kezelési módról nem tájékoztatott („vak”) megfigyelő értékeli e reszketési tünetet 10—20 perccel az 5HTP kezelés után. A megállapított ED50 érték [a tünetet (tremor) kiváltó hatásos orális dózisszint] 1,0 mg/kg testsúly. 51 —67. példa Az 50. példában leírtak szerint in vivo meghatározzuk az alább felsorolt vegyületeknek az 5-hidroxi-triptofánnal kiváltott tremort potencírozó hatását. Példa száma Előállított vegyület példa száma ED so (mg/kg — orális) 51. 1. 3,2—5,6 52. 3. b 53. 4. 10—32 54. 5. a 55. 6. a 56. 7. b 57. 8. 10—32 58. 9. 32 59. 10. b 60. 11. 10-32 61. 12. 1,0—3,2 62. 13. 3,2—10 63. 14. b 64. 18. b 65. 22. 3,2- 10 66. 23. 32—56 67. Összehasonlító példac b a Nem figyelhető meg tremor 10 mg/kg dózisnál (legnagyobb vizsgált dózis) h Nem figyelhető meg tremor 32 mg/kg dózisnál (legnagyobb vizsgált dózis) c Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid (4 029 731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Cisz-(lS)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid reszerpinnel indukált hipotermiát ellensúlyozó képessége egérnél in vitro Néhány 1 /—21 g-os Swiss—Webster CD hím egeret (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) 20 C-os helyiségben tartunk. Az egereket egyesével karton fenekű plasztik ketrecekbe helyezzük el. Minden 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
