182213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzodiazepin-vegyületek előállítására
13 182213 14 11. példa 7-Klór-2,4,5,10-tetrahidro-2-metil-pirazolo[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-4-on előállítása 11,3 g 4-amino-7-klór-2,10-dihidro-2-metil-pirazolo[3,4- b][l,5]benzodiazepin—hidrokloridot és 16,8 g káliumkarbonátot 200 ml etanol és 20 ml víz keverékében 48 órán át forraltunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután hozzáadtunk 300 ml vizet, majd az oldatot lehűtöttük. A csapadékot ecetsavból átkristályosítva 260 °C-nál magasabb olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk. 12. példa 7-Klór-2,4,5,10-tetrahidro-2-metil-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin-4-tion előállítása 6,5 g foszfor-pentaszulfid 145 ml vízmentes piridinnel készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 7,2 g 7 klór-2,4,5,10-tetrahidro-2-metil-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin-4-ont. A reakdóelegyet 1,5 órán át forraltuk visszafolyató hütő alatt, majd jégre öntöttük, és a csapadékot kloroform/metanol elegyből átkristályosítottuk. így 260 °C-nál magasabb olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk. 13. példa 2-Etil-7-fluor-2,10-dihidro-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l ,5]benzodiazepin előállítása 2,64 g etil-3-(2-amino-4-fluor-anilino)-l-etil-pirazol-4- karboxilátot feloldottunk 12,5 ml N-metil-piperazin és 50 ml anizol elegyében. Ehhez hozzácsepegtettük 3 ml titántetraklorid 12 ml anizollal készült oldatát, majd a reakcióelegyet száraz nitrogénatmoszférában és keverés közben 24 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután lehűtöttük 60 °C-ra, majd óvatosan hozzáadtuk 10 míizopropanol és 10 ml, 0,88%-os ammóniaoldat elegyét. Hagytuk, hogy a reakcióelegy 1 óra alatt lehűljön szobahőmérsékletre, majd egy Celite-pámán átszűrtük, miközben etilacetáttal mostuk. A szűrletet háromszor mostuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert lehajtottuk. A maradékot átszűrtük egy rövid Florisil oszlopon, melyhez eluensként etil-acetátot használtunk. Az oldószer eltávolítása és a maradék acetonitrilből való átkristályosítása után 181 °C-os olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk. Kitermelés: 55% Hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő: 7-fluor-2,10-dihidro-2,3-dimetil-4-(4-metil-l-piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 234 °C (acetonitril), termelés:73% 7- klór-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-l -piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 107—109 °C (acetonitril), termelés: 24%, 8- fluor-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l ,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 192 °C (acetonitril), termelés: 39%, 7,8-difluor-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 214 °C (acetonitril), termelés: 23%, 7-fluor-2,10-dihidro-4-(4-metil-1 -piperazinil)-2-(l-propil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 146 °C acetonitril), termelés: 53%, 7-fluor-2,10-dihidro-2-( 1 -metil-etil)-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 74—76 °C (ciklohexán/n-hexán), termelés: 66%, 7-fluor-2-( 1 -hexil)-2,10-dihidro-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo[3,4-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 99 °C (ciklohexán/n-hexán), termelés: •’2%, 2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo[3,4- b][l ,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 212 °C (acetonitril), termelés: 39%. 14. példa 7-Fluor-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin és citrátjának előállítása 0,95 g 7-fluor-2,4,5,10-tetrahidro-2-metil-pirazolo[3,4- b][l,5]benzodiazepin-4-ont elkevertünk 10 ml N-metil-piperazin és 15 ml anizol elegyében. Ehhez hozzáadtuk 0,55 ml t itán-tetraklorid 10 ml anizollal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 2 órán át kevertük nitrogénatmoszférában 130 'C-on. Ezt követően az elegyet jeges híg ammóniaoldatra öntöttük, majd metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot háromszor mostuk vízzel, szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot etil-acetáttal eluálva Florisilen kromatografáltuk, majd acetonitrilből átkristályosítottuk. A termék olvadáspontja: 192 °C. Kitermelés: 74%. Ezt követően előállítottuk a tennék citrátját úgy, hogy a cím szerinti termék etanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével készített oldatához hozzáadtuk citromsav etanollal készült oldatát. Olvadáspont: 138 °C (lágyul). 15. példa 2,10-Dihidro-7-jód-2-metil-4-(4-metil-1 --piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin előállítása 10 ml N-metil-piperazin, 25 ml dimetil-szulfoxid és 25 ml toluol elegyén 30 percig nitrogént buborékoltattunk keresztül, majd hozzáadtunk 3,84 g 4-amino-2,10-dihidro-7-jód-2- -metil-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin—hidrokloridot. A kevert elegyet 20 órán át tartottuk 120 °C-on nitrogénatmoszférában. Ezután az elegyet lehűtöttük 60 °C-ra, majd hozzáadtunk 25 ml vizet. A maradékot leszűrtük, szárítottuk, majd kloroform/n-hexán elegyből átkristályosítottuk. Olvadáspont: 113 °C. Kitermelés: 62%. Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket: 8 -klór-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 221 °C (kloroform/n-hexán), kitermelés: 48%, 7,8-diklór-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 158 °C (acetonitril), kitermelés: 23%, 7-bróm-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l ,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 162 °C (acetonitril), kitermelés: 40%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
