182210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású, új N index 1-es fönt-szubszituált N index 3-as fönt, N inex 5-ös fönt-bisz [2,3-epoxi- propil]-izocianursav-vegyületek előállítására
7 182210 8 riink, és forralunk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot metanolban oldjuk. A kicsapódó trisz-epoxipropil-vegyületet szűrjük és a metanolos fázist ismét bepároljuk, így 15 g, olajos, szirupszerű nyersterméket kapunk. A keveréket oszlopkromatográfiás módszerrel frakcionáljuk. Az oszlop átmérője 5 cm, hossza 50 cm és 250 g, 60 jelű szilikagéllel töltött. Futtatóanyagként 3 : 2 arányú metilénklorid-etilacetát-elegyet alkalmazunk. így 12 g cím szerinti vegyületet nyerünk. EpO% : 8,9 (az elméletileg számított 9,0%-a). A vegyület vékonyrétegkromatogramon 0,35 Rf-értéket mutat (metilénklorid-etilacetát 3 : 2 rendszerben). A tömeg- és H1—NMR-spektrum igazolja a szerkezetet. 8. példa l-(2-Hidroxi-propil)-3,5-bisz[2,3-epoxipropilj-izocianursav 5,94 g (0,02 mól) trisz[2,3-epoxi-propil]-izocianursavat oldunk 200 ml, 7 : 3 arányú etanol-víz-elegyben. Ezután 0,76 g (0,02 mól) nátriumbórhidridet adunk hozzá, és 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A zavaros oldatot híg sósavval megsavanyítjuk, szűrjük, majd háromszor extraháljuk 200—200 ml metilénkloriddal. Ezután magnéziumszulfát felett szárítjuk és ismét bepároljuk. így 4,8 g nyersterméket kapunk, melynek epoxidtartalma 8,5% (az elméletileg számitott 10,7%-a). A nyers reakcióterméket oszlopkromalográfiás módszerrel frakcionáljuk. Az oszlop 5 cm átmérőjű, 45 cm hosszú és 60 jelű szilikagéllel töltött. Futtatószerként 3 : 2: 1 arányú metilénklorid-etilacetát-metanol-elegyet alkalmazunk, így 3,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk. EpO% : 10,6 (az elméletileg számított 10,7%-a). A vegyület vékonyréteg-kromatogramon, metilén-klorid-etilacetát-metanol 3:2:1 rendszerben 0,45 Rf-értéket mutat. 9. példa Az alábbi kísérleteket a National Cancer Institute, Bethesda, Maryland vizsgálati előírásai szerint végeztük, melynek leírása a Cancer Chemotherapy Reports 3. rész, 3. kötet, 2. számában (1972. szept.) jelent meg. Hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket alkalmaztuk. Az anyagokat 1%-os, vizes injekcióoldat alakjában közvetlenül az adagolás előtt állítottuk elő. Egerek esetén az 1200. előírás szerint (9. oldal le) P 388 leukémia sejteket (10e sejt/egér) alkalmaztunk. Az így előkezelt állatok átlagos túlélési idejét kontrollcsoportként (C) értékeltük. A vizsgálati csoportokban a fenti módon előkezelt állatoknak a találmány szerinti hatóanyagokat 3 részben adagoltuk. A különböző kísérleti csoportoknak minden hatóanyagot különböző mennyiségben adagoltunk. Az egyes kísérleti csoportok átlagos túlélési idejét T-vel jelöljük. Az így kezelt kísérleti állatcsoportok és a kontrollcsoportok átlagos túlélési idejének hányadosa adja a T/C elnyújtási hányadost. Ez a TjC érték jellemzője a vizsgálatban alkalmazott vegyületeknek. A következő táblázatban megadjuk a T/C értékeket az egyes hatóanyagok koncentrációjának függvényében. Példa Hatóanyag-koncentráció T/C % Ismétlés 6 100 248 50 230 4 200 253 303 100 196 217 50 145 166 25 161 8 100 250 50 187 226 25 174 12,5 167 1 100 300 50 203 300 25 197 12,5 174 7 100 213 271 50 184 262 25 195 12,5 165 5 100 265 271 50 262 284 25 298 12,5 192 3 100 154 50 164 2 100 212 173 50 173 136 R = —CH2—CH—C 1 H2—N(C2H4< 3H)2 OH (oltalmi körön kívüli vegyület) 200 167 100 140 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű, N'-szubsztituált N3,N5- -bisz[2,3-epoxi-propil]-izocianursav-származékok — mely képletben R allilcsoport, vagy adott esetben a 3-helyzetben halogénatommal, hídroxilcsoporttal, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-merkaptocsoporttal, morfolincsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált 2-hidroxi-propil-csoport és R’ II képletű csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) allilcsoporttal N'-szubsztituált származékok előállítására egy N ' ,N2,N3-triallil-szánnazékot — előnyösen valamely persavval — epoxidálunk, vagy b) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R és R’jelentése a tárgyi kör szerinti, de R allilcsoporttól eltérő, egy R' csoporttal triszubsztituált izocianursav-származékot víz vagy valamely megfelelő rövidszénláncú alkanol, szekunder amin, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-merkaptán, halogénhidrogén vagy hidrogén, illetve hidrogént leadó szer előnyösen egy mólnyi mennyiségével reagáltatunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
