182210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású, új N index 1-es fönt-szubszituált N index 3-as fönt, N inex 5-ös fönt-bisz [2,3-epoxi- propil]-izocianursav-vegyületek előállítására
5 182210 6 Az I általános képletű vegyületek tisztított és nyerstermékként kinyert alakban új vegyületek. Ilyen — főként gyógyszerként használható — elkülönített alakjuk előállítása képezi a találmány tárgyát. Az Angewandte Chemie’ 80 (1968), 851 helyen Budnowski ismertet egy reakciót, amelynek közbenső lépéseként szerepel a cianursav nagy feleslegű epiklórhidrinnel történő reakciója, melynek során közbenső termékként egy olyan vegyület keletkezik, mely a két epoxidcsoport mellett az N1 atom szubsztituenseként egy 2-hidroxi-3-klórpropil-csoportot tartalmaz. E közbenső termék képződését vékonyrétegkromatográfiás módszerrel mutatták ki. E vegyület elkülönítését azonban nem írták le, emellett az említett irodalom szerint olyan módon állították elő, mely az előzőekben ismertetett eljárással semmi közösséget nem mutat. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek különböző sztereoizomeijeik alakjában képződnek. A találmány tárgya elvileg az összes, különböző alakú I általános képletű vegyület előállítására szolgáló eljárás. Ezek a vegyületek keverék alakban vagy elkülönített izomer alakban állnak rendelkezésre, és rendeltetésszerűen dolgozhatók fel. Cancerostatikumokként történő felhasználáshoz a hatóanyagokat megfelelő szerekkel kell kombinálni. Ebben az esetben ilyen megfelelő szerek a gyógyászatban szokásos segéd- és hordozóanyagok. Jelen esetben vizes rendszerek, adott esetben összeférhető glikoléterekkel, például glikolmonometiléterrel vagy butilénglikolmetiléterrel vagy propilénglikolmetiléterrel együtt történő alkalmazása vált be, főként, ha a hatóanyagot parenterálisan kell adagolni. Orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál a szokásos segéd- illetve hordozóanyagok használhatók, amennyiben a glicidilvegyületekkel összeférhetők. Állatkísérletekben frissen előállított vizes oldatok — melyek adagolása intraperitoneálisan vagy intravénásán történt —, alkalmazása bizonyult célszerűnek. A találmány szerinti vegyületek különböző leukémiaformákkal, valamint rosszindulatú neoplazmákkal szemben hatásosak, például tüdőkarcinomával, kolonkarcinomával, melanomával, ependymoblastomával és szarkómával szemben. Néhány esetben a találmány szerinti vegyületek határozottan hatásosabbaknak bizonyultak a ciklofoszfamidnál és a fluoruracilnál. Lehetséges a találmány szerinti vegyületek más citosztatikumokkal, például a nitroiperit-származékokkal vagy akár fluoruracillal történő együttes alkalmazása. Az R csoport esetleg jelenlévő szubsztituenseinek kiválasztásával biztosítható, hogy a találmány szerinti, alkalmazott hatóanyagok megfelelően tartósak legyenek, és az epoxid-csoportok megsemmisítése közben nem-kívánatos reakció ne következzék be. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek rosszindulatú neoplazmák elleni terápiában alkalmazott mennyisége célszerűen 1—200 mg/kg. Használhatunk egyes, meghatározott I általános képletű vegyületeket, vagy keverékeiket. Szintén alkalmazhatók a 2 907 349 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat szerinti triglicidilizocianuráttal keverve. A következő példákban — ha másként nincs megadva — a %-értékek súlyszázalékot jelentenek. 1. példa l-(2,3-Dihidroxi-propil)-3,5-bisz[2,3-epoxi-propilj-izocianursav 100 g trisz[2,3-epoxi-propil]-izocianursavat 1000 ml vízben, 7 pH értéknél 3 órán át keverünk 70 C°-on. Az oldat lehűtése után a nem-reagált, oldhatatlan kiindulási anyagot szűrjük, majd a szűrletet olajpumpával előállított vákuumban szárazra pároljuk. A keverék 9,1% epoxidkötésben lévő oxigént tartalmaz, és l-(2,3-dihidroxi-propil)-3,5-bisz[2,3- -epoxi-propilj-izocianursav és l-(2,3-epoxi-propil)-3,5-bisz[2,3-dihidroxi-propil]-izocianursav keveréke. Ezt a keveréket oszlopkromatografálással frakcionáljuk. Az oszlop 3 cm átmérőjű és 170 g 0,063—0,2 mm szemcsenagyságú szilikagéllel töltött. Futtatószerként 3 : 2 arányú metilénklorid-etilacetát-elegyet alkalmazunk, mely még 5% metanolt is tartalmaz. 38 g anyag felvitele után 18, egyenként 100 ml-es frakciót fogtunk fel. A 10—18 frakciókból 21 g kivánt vegyületet nyertünk. % EpO : 10,3 (az elméletileg számított 10,1); színtelen, szirupos anyag. Törésmutató:- no = 1,5093. A tömegspektroszkópiás vizsgálat és a H1—NMR igazolja a szerkezetet. 2. példa l-(2-Hidroxi-3-k!ór-propil)-3,5-bisz [2,3-epoxi-propil]-izorianursav 1 mól cianursavat, 60 ml epiklórhidrint és 0,02 mól tetraetil-ammóniumbromidot 3 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakció Vi—% óra múlva, a cianursav feloldódása után befejeződik. Az epiklórhidrin-felesleget vízsugárszivattyús vákuumban ledesztilláljuk. Ezután olajpumpával előállított vákuumban (0,1 Hgmm), olajfürdőn (70—100 C°) a keletkezett diklór-hidroxi-propánt desztilláljuk le. Ezt a desztillációt nagyon gondosan kell végezni, mert kis mennyiségű, el nem távolitott diklór-hidroxi-propán is nagymértékben csökkenti a termelést. A visszamaradó világossárga gyantából, metanol hozzáadásával kristályosítjuk ki a trisz[2,3-epoxi-propil]-izocianursavat úgy, hogy egy éjszakán át hagyjuk állni jégszekrényben. Termelés: az elméletileg számított 35—40%-a. A metanolos fázist 50 C°-on olajpumpával előállított vákuumban bepároljuk, így egy keveréket nyerünk, melynek összetétele körülbelül: 70% l-(2-hidroxi-3-klór-propil)-3,5-bisz[2,3-epoxi-propil]-izocianursav, 20% l-(2,3-epoxi-propil)-3,5-bisz[2-hidroxi-3-klór-propil]-izocianursav (e vegyületek a trisz-epoxipropil-terméknek és a felszabadult HCl-nek a reakciójával keletkeztek). Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat Merck, F 60 jelű szilikagélen: (futtatószer: 6 :4 arányú metilénklorid-etilacetát-elegy). Rf-értékek: bisz[2,3-epoxi-propil]-vegyület 0,40 mono-(2,3-epoxi-propil)-vegyület 0,27 Analízis: 8,1% EpO (számított: 8,1%) 12,1% Cl (számított: 12,5%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
