182210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású, új N index 1-es fönt-szubszituált N index 3-as fönt, N inex 5-ös fönt-bisz [2,3-epoxi- propil]-izocianursav-vegyületek előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (11) 182210 a Bejelentés napja: (22) 1980. X. 7. (21) (2442/80) Elsőbbsége: (32) 1979. X. 8. (31) (A 6552/79) Nemzetközi osztályozás: (51) NSZOj C 07 D 405/14 C 07 D 251/32 (33) Ausztria ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: (42) 1983. IV. 28. Megjelent: (45) 1986. VIII. 31. {“' 32^0 .dúl Tár. ' *_ TULAJOO/ü^^ Feltalálók: (72) Dr. Fischer Herbert oki. vegyész, Dr. Budnowsky Manfred oki. vegyész, Dr. Zeidler Ulrich oki. vegyész, Düsseldorf, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas: (73) Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien, Düsseldorf, Német Szövetségi Köztársaság (54) Eljárás citosztatikus hatású, új N1-szubsztituált N3, N5-bisz [2,3-epoxi-propil]-izocianursav-vegyületek előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás citosztatikus hatású, új izocianursav-vegyületek előállítására. Ismeretes, hogy számos alkilezőszer citosztatikus illetve citotoxikus hatású. A legismertebb vegyületek az úgynevezett nitroiperitből származnak. Ezenkívül ismeretes az is, 5 hogy a molekulában legalább két epoxidcsoportot tartalmazó vegyületeket cancerostatikumokként alkalmazzák. Ilyen jellegű vegyületek például a 4,4’-bisz-(2,3-epoxipropil)-di-piperidinil-(l,l') és az l,2,15,16-diepoxi-4,7,10,13-tetraoxohexadekán. Általában az utóbbi vegyületek a citosztati- 10 kus kezelést lényegesen nem befolyásolják, ezért ilyen célra alig alkalmazzák. Inkább agytumorok kezelésénél használják. Az említett vegyületek szélesebb körű alkalmazását korlátozott oldhatóságuk is akadályozza. ~ A 2 907 349 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 15 tárgya citosztatikus hatású gyógyászati készítmények előállítása, mely készítmények gyógyászati hatóanyagként triglicidil-izocianurátot (TGI) és/vagy olyan TGI-származékot tartalmaznak, melyben a glicidilcsoport (2,3-epoxi-propilcsoport) 2-helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom 20 legfeljebb 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesíthető. Az ilyen jellegű vegyületek azzal tűnnek ki, hogy az izocianursav-származék három nitrogénatomjához epoxicsoportokkal szubsztituált propilcsoportok kapcsolódnak, mely propilcsoportok a 2-helyzetben legfeljebb 1—4 25 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek. Úgy találtuk, hogy a szerkezetileg hasonló, de olyan vegyületek, melyeknél az izocianursav gyűrűjében csak két 2,3-epoxi-propil-csoport szerepel, a harmadik nitrogénatom 30 pedig más szubsztituenseket tartalmaz, meglepően erős citosztatikus hatást mutatnak, mely még a TGI hatását is felülmúlja. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás I általános képletű N-szubsztituált izocianursav-származékok előállítására — mely I általános képletben R allilcsoport, vagy adott esetben a 3-helyzetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilmerkapto-csoporttal, morfolinocsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált 2-hidroxi-propil-csoport, és R' II képletű csoport-, melyre jellemző, hogy a) allilcsoporttal N1-szubsztituált származékok előállítására, egy N1, N2, NMriallil-származékot — előnyösen valamely persavval — epoxidálunk, vagy b) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R és R' jelentése a fenti, de R allilcsoporttól eltérő, egy R' csoporttal triszubsztituált izocianursav-származékot víz vagy valamely megfelelő rövidszénláncú alkanol, szekunder amin, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-merkaptán, halogénhidrogén vagy hidrogén, illetve hidrogént leadó szer előnyösen egy mólnyi mennyiségével reagáltatunk, és a keletkezett I általános képletű reakcióterméket a reakcióelegyből elkülönítjük és kinyeijük. A találmány szerinti vegyületek citosztatikus hatásmechanizmusa egyértelműen nem tisztázott. Valószínű, hogy itt is, mint a 2 907 349 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban említett triglicidil-izocianurátoknál, a jelenlévő glici-182210 1
