182204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dekahidrokinolinol-származékok előállítására
9 182204 10 D) Toxicitás Az A vegyülettel akut toxicitási vizsgálatokat végeztünk el egereken és patkányokon. Meghatároztuk az A vegyület LDjo értékét, azaz az állatok 50%-ának elpusztításához szükséges dózist. Intravénás adagolás esetén egereknél az LD5 0 értéke 42,5 mg/kg, míg intragasztrikus adagolás esetén ez az érték 750 mg/kg volt. Patkányoknál az LDS0 értéke intravénás adagolásakor 47 mg/kg, intragasztrikus adagolásakor pedig 2000 mg/kg-nál magasabb volt. Az A vegyülettel összehasonlítva a lidokain toxikusabbnak bizonyult. A lidokain LD50 értéke patkányoknál intravénás adagolásakor 12,5 mg/kg, intragasztrikus adagolásakor pedig 360 mg/kg volt. Ezen túlmenően az A vegyület hatásos antiaritmiás és görcskeltő dózisai között kellő biztonsági sáv van, melyet a 4. táblázatban közlünk. 4. táblázat Dózis [mg/kg] Antiaritmiás Görcskeltő Egerek 45 300—400 (per os) (LAWSON AD50 teszt) (AD0) Kutyák 1—2,5 6—10 (i. V.) (elaltatott kutyák) (éber kutyák) A találmány szerinti vegyületet általában gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmény formájában használjuk fel gyógyászati célokra, mely készitmények a kívánt adagolási módnak megfelelően különböző dózisegységek formájában állnak rendelkezésre. így a gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények orális adagolás esetén kikészíthetők bevont vagy bevonat nélküli tablettákká, kemény vagy lágy zselatin kapszulákká, csomagolt porrá vagy diszkrét mennyiségű szuszpenzióvá vagy sziruppá. Ezen túlmenően a készítmények előállíthatok rektális adagolásra szánt kúpok, parenterális adagolásra szánt oldatok vagy szuszpenziók, valamint helyi alkalmazásra szánt krémek, kenőcsök, oldatok vagy gélek formájában is. A gyógyászati vagy állatgyógyászati készítményeket azok formájától függetlenül általában úgy állítjuk elő, hogy legalább egy I általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható savaddícíós sóját valamilyen megfelelő gyógyászati hordozó- vagy segédanyaggal egyesítünk. Erre a célra például a következő hordozó- és segédanyagok használhatók fel: desztillált víz, benzilalkohol, tejcukor, keményítők, talkum, magnézium-sztearát, poli(vinil-pirrolidon), monokálium-foszfát, alginsav, kolloid szilicium-dioxid, poli(etilén-glikol) vagy ízesítőszerek. A találmány szerinti vegyületek, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását az alábbi nemkorlátozó példákkal mutatjuk be. 1. példa 4-Karbamoil-oxi-1 -[3-(4-fluor-fenoxi)--propilj-íransz-dekahidrokinolin (axiális forma) és hidrokloridja a) 1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propíl]-4-hidroxi-transz-dekahidrokinolin (axiális forma) és hidrokloridja 12,5 g (0,08 mól) 4-hidroxi-íraHíz-dekahidrokinolin (axiális forma) és 16,6 g (0,088 mól) l-(3-klór-propoxi)-4- -íluor-benzol 120 ml 1-butanollal készült oldatát 9 g nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében 48 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakció folyamán képződött vizet azeotrop desztillációval távolítottuk el. Lehűlés után a sókat leszűrtük, a szűrletet kevés 1-butanollal mostuk, majd a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot 150 ml dietiléterrel felvettük, majd az így kapott oldatot 10%-os sósavval savanyítottuk. A vizes fázist dekantáltuk, majd 10%-os nátrium-hidroxiddal lúgosítottuk. Ismételt dietiléteres extrakció után az éteres fázist vízzel mostuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és szűrés után az oldószert lehajtottuk. A kapott maradékot bepárlás után 75 ml n-hexánból átkristályosítottuk. A kristályokat leszűrtük, majd kevés n-hexánnal mostuk. Ily módon 18 g l-[3-(4--fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-írunsz-dekahidrokino!int (axiális forma) kaptunk szabad bázis formában. Kitermelés: 65%. Olvadáspont: 95 ±1 °C. Az így kapott bázist feloldottuk 2-propanolban, és 2-propanolos oldat formájában sztöchiometrikus mennyiségű sósa vgázt adtunk hozzá. Az oldószer eltávolítása után a maradékot etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítottuk. Ily módon l-(3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-íra«iz-dekahidrokinolin—hidrokloridot kaptunk (axiális forma). Olvadáspont: 167—170 °C. A fenti eljárással, valamint a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbiakban felsorolt vegyületeket állítottuk elő. Az összes axiális formájú vegyület átkristályositásához etil-acetát/metanol elegyet használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Vegyület Olvadáspont f C] 4-Hidroxi-l-(3-fenoxi-propil)-trunsz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 170± 1 1 -[3-(4-Bróm-fenoxi)-propil]-4-karbamoil-oxi-tranjz-dekahidrokinolin—hidroklorid 182 ± 1 (axiális forma) l-[3-(4-Klór-fcnoxi)-propil]-4-hidroxi-trflí).sr-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 167± 1 4-Hidroxi-l-[3-(4-metoxi-fenoxi)-propil]-tzaníz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 136 ±1 l-[3-(4-Ciano-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-íransz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 162±1 4-Hidroxi-l-[3-(l-naftil-oxi)-propil]-trnnsz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) 154±1 5
