182144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hipikoleszrterémiás hatású vegyületek előállítására fermentációs úton
182.144 A találmány tárgya eljárás hipokoleszterémiás hatása vegyületek előállítására fermentációs utón, közelebbről az I, II, III és/vagy IV képletü vegyületek előállítására az Aspergillus terreua genuszhoz /családhoz/ tartozó mikrogomba tenyésztése utján. Még közelebbről a találmány az I, II, III és IV képletü vegyületeknek. és a III és IV képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak, továbbá a III képletü vegyület 1-4 szénatomszámú alkil-észtereinek az előállítására vonatkozik. Ezek az uj vegyületek kiváló képességűek a koleszterin bioszintézisének gátlásában és igy felhasználhatók hiperkoleszterémia, valamint hiperlipémia kezelésében. A vér magas koleszterinszintje és az atherosclerosis, vagyis az érelmeszesedés közötti feltételezhető kapcsolatra tekintettel világszerte széleskörű kutatás folyik olyan módszerek és anyagok megtalálására, amelyek csökkentik az emlősök testében a koleszterinszintet. Az egyik fő módszer abban áll, hogy az emlős testében a koleszterin szintetizálása kerül inhibitálásra. Nemrégiben a 3 983 140 és 4 049 495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban Endo és munkatársai ismertettek egy olyan fermentációs terméket, amelyet a Pénicillium genuszba tartozó mikroorganizmus tenyésztése és a tenyészetből való elkülönítése utján kaptak. Ezt a fermentációs terméket l-TL 236 B fantázianévvel látták el és meghatározták szerkezetét két rokon vegyületével /236 A és 236 0/ együtt. Szerkezetét meghatározták Brown, A.G., Smale, T.C. és King, T.J. is, eredményeiket a J. Chem; Soc. /Perkin I/, 1165 /1975/ szakirodalmi helyen ismertetve, illetve a terméket "compactin" név alatt említve. Megállapítható volt erről a fermentációs termékről, hogy in vivo gátolja a koleszterin bioszintézisát. Eelismertük, hogy az Endo és munkatársai által ismertetett mikroorganizmustól teljesen eltérő mikroorganizmus, mégpedig az Aspergillus terreus genuszba tartozó mikroorganizmus meglepő módon olyan uj anyagokat termel, amelyek szintén rendkívül hatásos Inhibitorok a koleszterin bioszintézisének gátlásában emlősök esetén. Felismertük továbbá, hogy az emlitett mikroorganizmus fermentálásakor alapvetően az I, II j III és IV képlettel jellemezhető uj vegyületek képződnek, csupán nyomnyi, mennyiségű más vegyület kíséretében. Ezek az uj vegyületek azonban sokkal hatásosabbak a koleszterin Szintézisének in vivo gátlásában, mint az Endo és munkatársai által ismertetett MI 236 B. A III és IV képletü vegyületek gyógyászatllag elfogadható sói közé tartoznak olyan kationokkal képzett sók, mint például nátriumból, káliumból, alumíniumból, kalciumból, magnéziumból, cinkből, ammóniából, etilén-diaminból, N-metil-glükaminból, lizinből, argininből, ornitinből, kolinból, N.N’-dibenzil-etilén-diaminból, klór-prokainból, dietanol-aminbol, prokainból, N-benzil-fenetil-aminból, l-/4-klór-benzil/-2-pirrolidin-l*-il-metil-benzimidazolból, dietil-aminból, piperazinból vagy trisz-/hidroxi-metil/-amino-metánból leszármaztatható kation vagy pedig a tetrametil-ammónium-ion. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek rendkívül előnyösen hasznosíthatók embereknél antihiperkoleszterémiás hatású gyógyszerek hatóanyagaiként például érelmeszesedés vagy hiperlipémia kezelésében. Beadhatok például orálisan vagy parenteralisan például kapszula, tabletta vagy injektálható készítmény formájában. Általában célszerű az orális beadás 2
