182091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-alkilezett pregnán-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.091 dául metán-szulfonsav-kloriddal, alacsony hőmérsékleten /O- 20°C/, valamely bázis - előnyösen egy szerves bázis, például piridin - jelenlétében reagáltatva, majd a 21-szulfonsav-és'zter-csoportot acetsavanhidridben, melegítés közben végrehajtott nátrium-jodidoa kezeléssel eltávolítjuk a molekulából. A r^-hidroxi-csoportot ezután ismert módon acilezzük, Így a kívánt 17oC-0E2 szübsztituenat kapjuk. Egy uj és igen előnyös eljárást is kidolgoztunk a találmány szerinti vegyületek előállítására, ez a d/ eljárás. Kiindulási anyagként a megfelelő 17có 21-dihidroxi-20-oxo-pregnán-származékot használjuk. A 21-hidroxicsoportot 21-szulfonsav-észter-csoporttá, például 21-meziláttá alakítjuk úgy. hogy a vegyületet egy megfelelő szulfonsav-halogeniddel, például metán-szulfonaav-kloriddal reagálhatjuk, majd a kapott 21-szulfonátot egy Üti um-dialkil-rézvegyülettel reagáltatjuk, igy a megfelelő 21-alkil-170<-hidroxl-2Q-oxo~szteroidot kapjuk, melyet azután a 170^-helyze tben acilezünk, például egy megfelelő savanhidriddel való kezeléssel p-toluol-szulfonsav vagy 4-dimetilamino-piridin jelenlét ében. Ennek az utóbbi, 21-hidroxi-pregnán-származékokból kiinduló előállítási eljárásnak több előnye is van* rövid . egyszerű eljárás, ninos szükség az oxo-csoport védelmére az A és/vagy C gyűrűben, beleértve a 3-0x0-A4- és 3-oxo- A1*4-csoportokát is, ezért a met liez és során védőcsoportoknak a molekulába való bevitele szükségtelen, továbbá a kiindulási anyagok, például a kortizon, a hidrokortizen, a prednizolon és a prednizon könnyen beszerezhetők. A 21-hidroxicsoport szulfonsav-és zter-csoporttá való átalakítása a 21-alkil~21~hidroxi-pregnánoknál fentebb leirt módon hajtható végre. A litium-diaikll-réz-reagenssel végrehajtott reakciót közömbös oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy legelőnyösebben diemetil-formamidban hajtjuk végre -?5ÔC és 0ÖC közötti hőmérsékleten. Ha a leirt módszerek bármelyikével előállított szteroid-szármázék nem tartalmazza a kívánt szubsztituenseket az A gyűrűben és/vagy a 9,11-helyzetben, ezek a szubsztituensek ismert módszerekkel bevihetők a molekulába. A b/ eljárásnál a védőo sopor tokát /éter, etanol-éter, észter, enol-eszter ismert módon hidrolizáljuk. A 5-hidroxicsoportot az a/ illetve b/ eljárásnál oxidálhatjuk például Oppenauer-oxidációval -A^-szteroldok esetében /a/ eljárás/, igy egy 4 ^-5-oxo-szterőidőt kapunk, vagy krómsavval - 5tf- vagy 5ft-3-hidroxi-származékok esetében -, igy a megfelelő telített 3-ketont kapjuk. A/f -3-oxocsoportot tartalmazó vegyületekben ismert kémiai módszerekkel építhető ki a további kettőskötés a Ch-Cp helyzetben, például egy megfelelő kinonszármazékkai való reagáltatással. A 3-oxo-5oC-szteroidok átalakithatók A1-» -3-oxo-szteroidokká szelén-dioxiddal vagy egy kinonszármazékkai - például diklór-diciano-benzokinonnal - való reagáltatás vagy 2- és 4— helyzetben végrehajtott halogénezés, majd ezt követő, ismert módon végrehajtott dehidro-halogénezés segítségével. 4
