182052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoximino-acetamido]-cef-3-ém-4 karbonsav származékok előállítására
82.052 elegye, ^ me ti lezőszer bármi lehet, amit a szerves kémiában általában metilezőszerként alkalmaznak. Például metilhalogenidek /metiljodid, metilbromid/ dimetilszulfát, diazometán és hasonlók. A reakció könnyen lezajlik megfelelő bázis jelenlétében, kivéve a diazometán esetében. Bázis gyanánt használtunk szervetlen bázisokat, például a szénsav alkálifém-sóit, /például nátriumkarbonát, káliumkarbonát/ és alkálifém-hidroxidokat /például nátriumhidroxid, káliumhidroxid/. Ha azonban a /IV/ általános képletü vegyület stabilitása kérdéses, célszerűbb a nátriumkarbonát , káliumkarbonát vagy hasonlók használata. A reakciót 7,5-8,5 pH-ra pufferőit közegben is végrehajthatjuk. A fentiekben leirt néhány módszerrel előállított /!/ általános képletü cefalosporin származékokat az ismert módszerek segítségével tisztíthatjuk, például oszlopkromatográfiával,extrakcióval, lecsapással, átkristályositással, és igy tovább. Szükség esetén bármelyik vegyületet kezelhetjük ezekkel az ismert módszerekkel, hogy a kívánt sót, észtere, stb. megkapjuk. A találmány szerinti eljárásnak egyik kiindulási anyaga, a /III/ általános képletü 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsav származék több alternativ módon előállitható, amiket a következőkben ismertetünk. /I/ Első helyen emlitjük azt az eljárást, amikor egy /VII/ általános képletü vegyületet, amelyben X jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom Rg jelentése hidrogénatom vagy meti1-csoport, R^ jelentése 1-3 szénatomszámu alkil-csoport például metil-, etil- vagy propi1-csoport, tiokarbamiddal reagáltatunk. A kapott /VIII/ általános képletü 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-oxiiminoecetsav származékban Rg és R^ jelentése a fentiekkel azonos. Rg jelentése akár hidrogénatom, akár metil-csoport, a /VIII/ általános képletü vegyület szin és anti-izomerjeinek keveréke keletkezik. A módszer abból áll, hogy a /VII/ általános képletü vegyületet valamely szerves oldószerben. çéldâul etanolban, metanolban vagy tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hofokon tiokarbamiddal reagáltatjuk. A keletkezett /VIII/ általános képletü vegyület szin es anti-izomerjeinek elegyéből a kivánt szin-izomert a következőkben leirt módszerek valamelyikével izolálhatjuk. A módszerek között szerepel a frakcionált átkristályositás, amely módszer a /VIII/ általános képletü vegyületek izomerjeinek különböző kristályosodó képességét illetve oldhatóságát használja fel. Az egyébként ismert műveletben, a /VIII/ általános képletü vegyület sóit, például halogénhidrogénekkel azaz haloidsavakkal képzett sóit /mint HBr, HC1/ vagy olyan származékait, amelyeknél a 2-helyzetü amino-csoport védett /és a védő csoport lehet például monoklóraceti1-, vagy diklóracetil-csoport,/használjuk. Izolálhatjuk kfomatográfiává 1, vagy olyan eljárással amikor a /VIII/ általános képletü vegyületet, vagy a 2-amino-csoportján blokkolt /VIII/ általános képletü vegyületet az észter-kötésnél /III/ általános képletü karbonsav-származékká hidrolizálunk az egyébként ismert módszerek segitségével. így a szin-izomert szelektiven izolálhatjuk, felhasználva a szin- és anti-izomerek eltérő hidrolízis sebességét. Ez utóbbi műveletben az anti-izomer nagyobb hidrolízis sebessége miatt ez szelektiven hidrolizálható és elkülönithető. A 2-amino-csoportján védett vagy nem védett /VIII/ általános 8
