182052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoximino-acetamido]-cef-3-ém-4 karbonsav származékok előállítására
182.052 Ebben az eljárásban a /III/ általános képletü vegyületet vagy mint szabad vegyületet, vagy annak valamely reakcióképes származékát alkalmazzak acilezőszerként, a /II/ általános képletü vegyület 7~helyzetü amino-csoportjának acilezésére. így tehát vagy magát a /III/ általános képletü szabad savat, annak alkálifém- vagy alkáliföldfém sóját /például nátrium,kálium, vagy kalciumsóját/, valamely szerves aminnal képzett sóját/például trimetilamin- vagy piridin-sóját/, vagy valamely reaktiv . származékát például savhalogenidjét /savkloridját vagy savbromidját/, savanhidridjét, vegyes savanhidridjét, aktiv amidját, aktiv észterét stb. alkalmazzuk a fonti acilezési reakcióban. Az emlitett aktiv észterre példaként emlithetjük a p-nitrofenil-észtert, a 2,4-dinitrofeni1-észtert, a pentaklórfenil-észtert, az'N-hidroxiszukcinimid-észtert és az N-hidroxiftalimid-észtert. Az emlitett kevert savanhidridre példaként említhetjük a karbonsav-monoészterre1/mint például a karbonsavmonometilészter vagy karbonsavmonoizobutilészter/ kevert savanhidriddet, és valamely rövidszénláncu, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkánsavval /például pivalinsav vagy triklórecetsav/ kevert savanhidridet. Ha a /III/ általános képletü karboxilsavat mint szabad savat, vagy annak sóját alkalmazzuk, megfelelő kondenzálószert is kell használnunk. A kondenzálószerre példaként a következőket emlitjük: N,N’-di-szubsztituált karbodiimidek, például N,N’-diciklo-hexilkarbodiimid; azolidek, például N,N’-karbonilimidazol és N,N’-tionildiimidazol; dehidratáló szerek, például N-etoxikarboriil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin, foszfor oxiklorid ép alkoxiacetilén; 2-halogénpiridin sók /például 2-klórpiridinmeti1-jodid, 2-fluorpiridinmetil-jodid/ és hasonlók. Ha ilyen kondenzálószert használunk, feltehető, hogy a reakció a /III/ általános képletü karbonsav reaktiv származékán keresztül megy végbe. A reakciót általában alkalmas oldószer jelenlétében vezet-Oük. oldószerre példaként emlithetjük a halogénezett szénhidrogéneket, például kloroform, metiléndiklorid stb., étereket például tetrahidrofurán, dioxán, stb., dimetiIformamidot, dimetil-acetamidot, acetont, vizet és ezek elegyét. Az emlitett acilezőszer aránya rendszerint 1-től néhány mólekvivalensig terjed a /II/ általános képletü vegyületre vonatkoztatva. A reakciót rendszerint -50 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az acilezést követően az amino-funkciót védő csoportot eltávolíthatjuk, ha ez szükséges. Az amino-funkciót védő csoport eltávolítását általában az önmagában ismert módszerekkel végezzük, /például az 52083/1975 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés szerint, vagy a Pure and Applied Chemistry 7, 335 1963 alapján, vagy ezekhez hasonló módszerekkel/. Meg kell jegyezni, hogy ha az /I/ általános képletü vegyületben Rg jelentése monohalogénacetil-csoport /például monoklóracetil-csoport/ és R, jelentése olyan karbamoiloxi-csoport, amelynek aminocsoportja^vedve van, mint például az N-monohalogénacetilkarbamoiloxi-csoport /például monoílóracetilkarbamoiloxi-csoport/, ez a két monohalogénacetil-csoport /azaz monoklóracetil-çsoport/ egyidejűleg is eltávolítható. Ebből a szempontból, az Rg által képviselt védőcsoport célszerűen monohalogénacetil-csoport. A monohalogénacetil-csoportnak az amino-csoportról történő eltávolítása úgy történik, hogy az /I/ általános képletü vegyületet, amelynek amino-csoportja vagy csoportjai védve vannak, monohalogénaceti1-csoporttal, tiokarbamiddal és egy 5
