182052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoximino-acetamido]-cef-3-ém-4 karbonsav származékok előállítására
182.052 reakcióelegyet Amberlit XAD-2 gyantával töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 110 mg nátrium-7- 2-/2-aminotiazol-4- -il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido -3-/2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il/tiometil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk fehér por alakjában. Elemi összetétel: C17H16N7°6S3Na‘2H2° számított 0: 35,83; H: 3,54; N: 17,21 talált C: 35,73; H: 3,72; N: 17,01 NMR spektrum /60 MHz, D20/: 8,42 ppm/3H, szinglett, oxödiazol 2-CHj/, 3,55 ppm/2H, kvartett, 2-CH2/, 4,02 ppm/lH, dublett, 7~H/, 6,97 ppm/'LH, szinglett, tiazol 5“H/ 3. példa 1/ 10 ml tetrahidrofuránhoz 833 mg 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat, 380 mg N-hidroxiszukcinimidet és 630 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A képződött csapadékot leszűrjük, a szürletet 5 °G-ra hütjük, és hozzáadjuk 650 mg 7-aminodezacetoxicefalosporánsav és 2 ml bisz/trimetilszilil/acetamid metilén-kloridos oldatának keverékéhez. Az elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat 50 ml viz és 50 ml etilacetát elegyéhez adjuk, majd az elegy pH-ját 1 N sósavval, 2,5-i‘e állitjuk be. A két fázist elkülönítjük, és kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az összegyűjtött etilacetátos fázisokat vizzel mossuk és szárítjuk. Az etilacetát ledesztillálása után 1,1 g 7-Í2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2- -/szin/-metoxiiminoacetamido7-dezacetoxicefalosporánsavat kapunk olajos formában. 2/ A fentiek szerint előállított terméket 25 ml tetrahidrof uránban feloldjuk, majd tiokarbamidot és 632 mç nátrium-acetát trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és 10 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 7-re állitjuk be, és Amberlit XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk. 120 mg nátrium-7-£2-/ -/2-a minőt iazol-4-i l/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidófdezacetoxicefalosporanátot kapunk fehér por alakjában. Elemi összetétel: C 14%4N5®^S2Na * számított C: 37,67; H: 3,84; N: 15,68 talált C: 37,37; H: 3,98; N: 15,38 NMR spektrum /60 MHz, D->0/ : 1,94 ppm/3H, szinglett, 3-CHj/, 3,46 ppm/2H, kvartett, 2-CÜ2/, 4,00 ppm/3H, szinglett, =N0CH5/, 5,17 ppm/lH, dublett, 6-H/, 5,76 ppm/lH, dublett, 7-H/, 6,99 ppm/lH, szinglett, tiazol 5-H/ A fenti példák szerint előállított néhány vegyület minimális gátlási koncentrációját a következő táblázat mutatja. / /ug/ml/ 27
