182052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoximino-acetamido]-cef-3-ém-4 karbonsav származékok előállítására
182.052 vizben, vagy viz éa vizzel elegyedő oldószer mint például metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid vagy N-metiIpiperidon elegyében éa valamely bázikus anyag jelenlétében hajtjuk véçre, a reakció a /VIII/ általános képletü vegyület szin-izomerjenek szelekitv képződéséhez vezet /normális körülmények között az arány 85:15 és 100:0 között lesz/, A reakció céljára alkalmas bázikus anyagok közül megemlítjük a rövidszénláncu alifás karbonsavak alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóit, szervetlen vagy szerves bázisokat, melyeknek pKa értéke legalább 9,5» de célszerűen 9,8-12 között van. A rövidszénláncu alifás karbonsavak sói közül példaként megemlítjük az 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavak sóit, mint például nátriumacetát, káliumacetát, kálciumacetát, báriumacetát, nátriumformiát, nátriumpropionát, káliumhexanoát stb. Az említett szervetlen bázisok közé tartoznak például a szénsav alkálifém-sói, például a nátriumkarbonát,káliumkarbonát stb. Az említett szerves bázisok közül megemlítjük a rövidszénláncu alkilcsoporttal tríszubsztituált aminokat, ahol a rövidszénláncu elnevezés 1-4 szénatomszámra utal, mint például trimetilamin, trietilamin, tributilamin stb., és az 5-6 tagú gyűrűs aminokat, melyek az N-helyzetben 1-2 széna tömszámu alkil-csoporttal vannak szubsztituálva, mint például az N-metilpirrolídin, N-etilpirrolidin, N-metilpiparazin, N-eti Ipiperazin stb. Ha oldószerként N,N-dimetilformamidot, N,N-dimetilacetamidot vagy N~metilpirrolidont, használunk, a reakcióelegyhez nem szükséges hozzáadnunk az előbb említett bázikus anyagokat. /III/. A /VIII/ általános képletü vegyület szin-izomerjét az alábbi módon is előállíthatjuk. Tovább Kutatva ugyanis a szin-izomer szelektiv előállításának módját, felfedeztük, hogy ha a /IX/ általános képletü 2-amino-tiazol-4-il-glioxil-sav származékát O-metilhidroxilamidda1 reagáltatjuk, a metoxiimino vegyület szin-izomerjét szelektiven kapjuk meg. A /IX/ általá-1 nos képletü vegyületben és R^ jelentése a fentiekkel azonos. Normális körülmények között ez a reakció 4,0 és 9,0 çH érték között, megfelelő oldószerben simán végbemegy. Az oldószer bármi lehet, ami a reakciót nem zavarja. így például különböző éterek, mint etiléter, tetrahidrofurán, dioxán stb., rövidszénláncu alkoholok, mint metanol, etanol stb., halogénezett szénhidrogének mint például kloroform, metiléndiklorid stb., észterek például etilacetát, butilacetát stb., ketonok például aceton metil-etil-keton stb., viz és az említett oldószerek elegyei. Bár a reakció szobahőmérséklet közelében lezajlik, a hőfok növelésével gyorsítani lehet. A reakcióhoz szükséges /IX/ általános képletü vegyü letet a /X/ általános képletü nitron-vegyület hidrolízisével állíthatjuk elő, amelyben Rg ®s jelentése az előzőekkel azonos. A hidrolízist, mely ásványi savak jelenlétében végbemegy, általában valamely oldószerben végezzük. Az ásványi savak közül megemlítjük a sósavat, kénsavat, foszforsavat, stb. Az oldószer bármi lehet, ami a reakciót nem zavarja. így például használhatunk étereket, mint például a tetrahidrofurán, dioxán stb., alkoholokat például metanol, etanol stb., ketonokat például aceton, metil-etil-keton, és a vizet, illetőleg ezek elegyeit. A reakciót általában jéghütés mellett vagy szobahőfokon végezzük. A /X/ általános képletü kiindulási vegyületet megkaphatjuk, ha /VIII/ általános képletü vegyületet, amelyben Rg jelentése hidrogénatom, és amelynek 2-helyzetii amino-csoportja védett, metilezzük. 11
