182020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß-amino-tiazolil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav előállítására
182.020 8. példa 0,11 ml klór-metil-pivalát és 0,45 g nátrium-jodid 1,5 ml acetonnal készített elegyét 3 óra hosszat szobahőmérséklefeh keverjük. A keletkező azuszpenzióhoz hozzáadjuk 0,202 g 7Ä-[£-/ 2-amino-4-tiazolíl/-2-metoxi-imino-acetamido/-3-cefem-^-karbonsav-nátr iumsó 3 ml dimetll-formamiddal készített oldatát és az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etll-acetáttal hígítjuk, telített, vizes nátrium-kloridoldattal kirázzuk, nátrium-shulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatograíáljuk, az eluálást 1:1 arányú tolupl/etil-acetát-eleggyel és etil-acetáttal végezzük, Így a 7Á~/^-/2-amino-4-tiazolil/~2-metoxi-imlno-acetamidQj-3-cefem-4-karbonsay-pivaloil-oxi-metilésztért kapjuk. /Kitermelés: 110 mg./ 0,8 /kovasavgél; etilacetát/. 9,. példa a/ 2,0 g /3,2 mmól/ n- /p,L-2-terc-butöxi-karbonil-amino-2-/2-amino-4-tiazolil-acetamfdo7-3-oefem-4-karbonsav-difen11- -metil-észter és 2 ml anizol 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 10 ml trifluor-ecetsavat és az elegyet 1 óra hosszat 20 - 25°-on keverjük nedvesség kizárása mellett nitrogéngáz légkörben. Az oldatot 0°-ra hütjük és hozzáadunk 20Q ml dietilétert és ekkor a kristályos formában kicsapódó 74*-^» L-2-amino-2-/2-amino-4-tiazolil/-acetamidoJ>-3“cef em-4-kar bonsav-trifluor-acetátot szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. A nyers trifluor-acetát vizes oldatából 25 ml-t 3 x 15 ml ecetsav-etilészterrel extrahálunk, a pH-t 0°-on 5,5-^e állítjuk'2 n nátrium-hidroxid-oldattal és körülbelül 10 ml-re betöményitjük, majd 40 ml izopropanolt adunk hozzá. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 1:4 arányú viz/aceton-elegyből mégegyszer átcsapjuk és végül a szerves oldószer eltávolítása érdekében kevés vizben kétszer oldjuk és rotációs bepájjlóban bepároljuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. Ily módon 7(J-/p,Ij-2-amino-2-/2-amino-4-tiazolil/-acetamidd7 -3-cefem-4-karbonsav-dihidrátot kapunk amorf por formájában. ^Kitermelés: 660 mg./ DS: Rf = 0,12 /n-butanol:jégecet : viz = 67:10:23/» ZS02O = +75 i xo /0jl n HC1 s UV-spektrum /0,1 n HCl-ben/: Amax'= 250.nm /£ = 12400/. A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő: b/ 2,24 g /5 mmól/ DiL-2-terc-butoxi-karbonil-amino-2-/2- -triklór-etoxi-karbonil-amino-4-tiazolil/-ecetsav és 0,56 ml IT-metil-morfolin 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készített és -20°-ra lehűtött oldatához keverés közben és nedvesség kizárása mellett hozzáadunk 0,65 ml klór-hangyasav-izobutilesztert és az elegyet 1 óra hosszat reagálni hagyjuk. Az igy kapott kevert anhidridhez -15°-on egy adagban hozzáadunk 1,83 g /5 mmól/ 7tamino-3-oefem-4-karbonsav-difenil-metilésztert. Az elegyet 30 pefcig -15°-on, 2 1/2 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük, utána a reakcióelegyet 200 ml ecetsav-etilészterrel hígítjuk, jeges vízzel és telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal 29
