181999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daganatgátló antraciklin-antibiotikumok előállítására
3 181999 4 talmazó egyéb antraciklin-antibiotikumokat a következő közlemények írnak le : f) Nogalomicin: J. Amer. Chem. Soc. 99, 542 (1977). g) Steffimicin : J. Antibiotics 27, 805, 809 (1974). h) Carminomicin : J. Antibiotics 27, 254 (1974), 2,362,707 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás és J. Amer. Chem. Soc. 97, 5955 (1975). i) Tripanomicin : Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1, 395 (1972). j) Requinomicin : J. Antibiotics 25, 393 (1972). k) Galirubin A és B: Naturwiss. 52, 539 (1965) és Chem. Abst. 67, 90573z (1967). Az antraciklin-antibiotikumok további ismertetését lásd az „Index of Antibiotics from Actinomycetes”-ben, Hamao Umezawa, University Park Press, State College, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok (1967): Antibiotikum Oldalszám Aklavin 111 Cinerubin A 220 Cinerubin B 221 Danubomicin 242 Daunomicin 243 Pirromicin 524 Rhodomicin A, B 561 Rubidomicin 574 Az Antibiotics kézikönyv, 1. kötet, Mechanism of Action, David Gottlieb and Paul D. Shaw, Springer- Verlag, New York, Inc., N. Y„ N. Y. (1967) a 190—210 oldalon A DiMarco Daunomycin and Related Antibiotics című áttekintését tartalmazza. Az Information Bulletin, 10. szám, International Center of Information of Antibiotics, az Egészségügyi Világszervezettel együttműködésben, 1972. december, Belgium, az anthracyclinekről és származékaikról ad áttekintést. A találmány új antraciklin-glükozid antibiotikumokra, előállításukra szolgáló eljárásra és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A találmány tárgyát közelebbről a MA144—Gl, —G2, —L —NI, —SÍ, —S2, —Ul, —U2 és —Y elnevezésű új antraciklín-glükozidok előállítása képezi. Ezeket az antibiotikumokat a streptomycesekhez tartozó, MA 144- termelő törzsek fermentációjával állítjuk elő. A kapott MA144—Gl, —G2, —L, —NI, —SI, —S2, —Ul, —U2 és —Y vízben oldhatatlan antibiotikumok izolálására és tisztítására használatos módszerekkel nyerhetők ki, választhatók el és tisztíthatok. E módszerek közé tartozik az oldószeres extrakció, oldószeres kicsapás, koncentrálás, gélszűrés, ellenáramú frakcionálás, fémionokkal való kelátképzés és/vagy standard oszlopkromatográfiás eljárások. így a találmány szerint MA144—Gl, —G2, —L, —NI, —SÍ, —S2, —Ul, —U2 és —Y daganatgátló antibiotikumokat állítunk elő, amelyek a) mikrobaellenes hatást mutatnak Gram-pozitív baktériumokkal szemben, b) hatásosan gátolják emlősök rosszindulatú daganatainak növekedését és c) nagyfokú sejtmérgező hatással rendelkeznek és ezáltal gátolják szövettenyésztett emlős tumorsejtek szaporodását és RNS-(ribonukleinsav)-szintézisét. Ezen MA 144 komponensek fizikokémiai tulajdonságai a következők : MA144—Gl sárga amorf por alakjában izolálható; olvadáspontja 141—145 °C, optikailag aktív, fajlagos .forgatóképessége [a]u = 54'1 (c=0,33; CHCI3) ; gyengén bázikus antraciklin-glükozid, D-cinerulozil-2-dezoxi-L-fukozil-L-rodozaminil-akIavinon, melynek tapasztalati képlete c42h53o15n. MA 144—G2 piros amorf porként izolálható; olvadáspontja 152—156 °C; gyengén bázikus antraciklin-glükozid, D-cinerulozil-2-dezoxi-L-fukozil-L-rodozaminil-s-pyrromycinon, melynek tapasztalati képlete Q2Hsj016N. MA144—L sárga amorf porként izolálható, olvadáspontja 134—136 °C, gyengén bázikus antraciklin-glükozid, L-cinerulozil-2-dezoxi-L-fukozil-N-monodemetil-L-rodozaminil-aklavinon, melynek tapasztalati képlete c41h51oi5n. MA 144—NI sárga amorf porként izolálható; olvadáspontja 146—147 °C, optikailag aktív, [a]o=+57,5° (c=0,4; CHC13); gyengén bázikus antraciklin-glükozid, L-rodinozil-2-dezoxi-L-fukoziI-L-rodozaminil-aklavinon, melynek tapasztalati képlete Q2HsjO|5N. MA144—SÍ sárga amorf porként izolálható; olvadáspontja 144—147 °C, optikailag aktív, [a]n=+77° (c=l,0; CHC13); gyengén bázikus antraciklin-glükozid, 2-dezoxi-L-fukozil-L-rodozaminil-aklavinon, melynek tapasztalati képlete c36h45o13n. MA144—S2 piros amorf porként izolálható; olvadáspontja 154—158 °C ; gyengén bázikus antraciklin-glükozid, 2-dezoxi-L-fukozil-L-rodozaminil-s-pyrromycinon, melynek tapasztalati képlete C36H45014N. MA144—Ul sárga amorf porként izolálható; olvadáspontja 152—155 °C, optikailag aktív [a]= + 31° (c= = 1,0; CHC13); gyengén bázikus antraciklin-glükozid, 2-dezoxi-L-fukozil-2-dezoxi-L-fukoziI-L-rodozaminil-aklavinon, melynek tapasztalati képlete C42H5j016N. MA 144—U2 piros amorf porként izolálható; olvadáspontja 160—164 °C; gyengén bázikus antraciklin-glükozid, 2-dezoxi-L-fukozil-2-dezoxi-L-fukozil-L-rodozaminil-s-pyrromycin, melynek tapasztalati képlete c42h55o17n. MA144—Y sárga amorf porként izolálható; olvadáspontja 153—155 °C; optikailag aktív, [aj^=+66° (c=l,0; CHC13); gyengén bázikus antraciklin-glükozid, L-akuloziI-2-dezoxi-L-fukozil-L-rodozaminil-aklavinon, melynek tapasztalati képlete c42h51o15n. Ábrák leírása Az 1. ábra az MA144—Gl UV (ultraibolya) és látható fényű abszorpciós spektrumát mutatja 90%-os metanolban. A 2. ábra az MA 144—G2 UV és látható fényű abszorpciós spektrumát mutatja 90%-os metanolban. A 3. ábra az MA144—L UV és látható fényű abszorpciós színképét mutatja 90%-os metanolban. A 4. ábra az MA144—NI UV és látható fényű abszorpciós színképét mutatja 90%-os metanolban. Az 5. ábra az MA144—SÍ UV és látható fényű abszorpciós spektrumát mutatja 90%-os metanolban. A 6. ábra az MA144—S2 UV és látható fényű abszorpciós spektrumát mutatja 90%-os metanolban. A 7. ábra az MA 144—Ul UV és látható fényű abszorpciós színképét mutatja 90%-os metanolban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
