181976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3'',4''-diacil-tilozin-származékok előállítására
9 181976 10 (A tilozin adatai: RfA=0,20; RfB=0,01 ; Rfc=0,01.) Tömegspektrum: 1083 (M+), 1024 (M + -59). 10 g fenti termék 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 4 ml vajsavanhidridet adunk, és 4 napig 100 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 400 ml vizbe öntjük, és kétszer extraháljuk 200 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 9,8 g nyers 18,2',3",4'"-tetraacetil-3,18-0-ciklo-4"-butiril-tilozint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás adatok : RfB=0,77;Rfc=0,61. A fenti terméket szilikagélen benzol : aceton (15 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, és a fenti Rf-értékű anyagot tartalmazó eluátumból 3,5 g tisztított terméket kapunk. Ezt 30 ml metanolban oldjuk, majd 20 ml ammóniával telített metanolt adunk hozzá, és 8 órát kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez vizet adunk, és kétszer extraháljuk 150 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml metanolban oldjuk, 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (9:1) és benzol : aceton (7:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az előbbi eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, így 400 mg 3",4'"-diacetil-4"-butiril-tilozint kapunk. (RfA=0,71), míg az utóbbi eluátum vákuumban való szárazra párolásával 2,5 g 3"-acetil-4"-butiril-tiIozint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás adatok : RfA=0,57 Tömegspektrum: 922 (M+-87-18). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDClj): 1,39 (3 CH3), 1,76 (12 CH3), 196 (3" OAc), 2,51 [3'N(CH3)2], 3,44 (2'" OCH3), 3,56 (3'" OCH3), 9,57 (18 CHO) ppm. 2. példa 3"-Acetil-4"-propionil-tilozin Az 1. példa szerinti eljárásban vajsavanhidrid helyett propionsavanhidridet használva 18,2',3",4"'-tetraacetil-3,18-0-ciklo-4"-propionil-tilozinon át (RfB=0,75; Rfc=0,59) 3"-acetil-4"-propionil-tilozint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás adatok : RfA=0,55 Tömegspektrum: 1013 (M+). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDClj): 1,39 (3"CH3), 1,76 (12CH3), 1,96 (3” OAc), 2,51 [3'N(CH3)2], 3,44 (2'" OCH3), 3,56 (3'" OCH3), 9,56 (18 CHO) ppm. 3. példa 3 ",4 "-Diacetil-tilozin Az 1. példa szerinti eljárásban vajsavanhidrid helyett ecetsavanhidridet használva 18,2",3",4'',4'/'-pentaacetil-3,18-O-ciklo-tilozinon (RfB=0,71 ; Rfc=0,55) át 3",4"-diacetil-tilozint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás adatok : RfA=0,53 Tömegspektrum adatok: 981 (M+-18). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDC13) : 1,39 (3" CH3), 1,75 (13 CH3), 1,97 (3" OAc), 2,11 (4" OAc), 2,51 [3'N(CH3)2], 3,44 (!'" OCH3), 3,56 (3'" OCH3), 9,56 (18 CHO) ppm. 4. példa 3"-Acetil-4"-kaproi!-tilozin Az 1. példa szerinti eljárásnál vajsavanhidrid helyett kapronsavanhidridet használva 18,2',3'',4"'-tetraacetil-3,18-0-ciklo-4"-hexanoil-tilozinon (RrB=0,80; Rfc=0,65) át 3"-acetil-4"-kaproil-tilozint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás adatok : RfA—0,61 Tömegspektrum adatok: 922 (M+-l 15-18), 390. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (100 MHz, CDC13): 1,39 (3’'CH3), 1,76 (12 CH3), 1,96 (3" OAc), 2,52 [3' N(CH3)2], 3,43 (2"'OCH3), 3,55 (3W OCH3), 9,55 (18 CHO) ppm. 5. példa 4"-Izovaleril-3"-propionil-tilozin 37,7 g vízmentes kálium-karbonátot adunk 50 g tilozin 139,8 ml propionsavanhidriddel készült oldatához, és 24 órán át 60 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, a pH-t vizes ammóniaoldattal 9,5-re állítjuk, és kétszer extraháljuk 300 ml kloroformmal. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 48,5 g 3,18-0-ciklo-18,2',4",4'"-tetrapropionil-tilozint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás adatok : RfA=0,84; RfB=0,74; Rfc=0,57. 10 g fenti termék 50 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 4,5 ml izovaleriánsavanhidridet adunk, és 5 napig kevertetjük 100 °C-on. A reakcióelegyből a piridint vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 200 ml vízbe öntjük, amelyet kétszer extrahálunk kloroformmal. Az extraktumot vízzel, majd vizes ammóniaoldattal (pH 9,0) mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 10,2 g nyers 3,18-0-cikIo-4"-izovaleriI-18,2',3",4",-tetrapropionil-tilozint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás adatok : RfB=0,87; Rfc=0,78. A fenti termék 50 ml metanollal készült oldatához 50 ml ammóniával telített metanolt adunk, és 15 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 500 ml vizbe öntjük, és kétszer extraháljuk 300 ml kloroformmal. Az extraktumot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, így 9,5 g terméket kapunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (15 : 1—7: 1) eleggyel eluálva kromatografálunk. 100 mg 4"-izova1eril-3",4,"-dipropionil-tilozint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
