181973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3''-helyzetben acilezett makrolid antibiotikumok előállítására
17 181973 18 oszlopon benzol: aceton (6: 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,62 RfA értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra párolva 310 mg terméket kapunk. RfA=0,62; RfB=0,17. Tömegspektrum adatok (m/e): 869 (M+), 810 (M+- 59), 768 (M+-I01). A fenti 2'-acetil-leukomicin A3-t az 53—7434 sz. közzétett japán szabadalmi leírásban leírtak szerint állítottuk elő. 3. példa 9,3"-Diacetil-leukomicin A5: 20 g leukomicin A5 (RfA=0,38; RfB=0,04; Rfc= 0,01) 40 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához hozzáadunk 17,4 g nátrium-hidrogén-szulfátot, majd 1 órán át szobahőmérsékleten és 5 órán át 60 C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, és vizes ammónium-hidroxid oldattal 9,5-re állítjuk a pH-t. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítva 22,4 g port kapunk. Ezt szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (9 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,76 RfA-értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban megszárítva 15,8 g 9,18,2'-triaceti(-3,18-0-ciklo-leukomicin A5-öt kapunk. RfA= 0,76; RfB=0,50; Rfc=0,22. Tömegspektrum adatok (m/e): 897 (M+), 810 (M+- 87), 750 (M+-87, -60). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz): 2,06 (2'-OAc), 2,10 (18-OAc), 2,20 (9- OAc) ppm. Olvadáspont: 106—111 °C (nincs éles olvadáspontja). Az ultraibolya spektrum adatai: ^etm"Sl=235,2rn[i. (e=2,6 x 104). A fenti termékből 5 g-ot feloldunk 50 ml vízmentes etil-acetátban, hozzáadunk 5 ml vízmentes piridint, és keverés és jeges hűtés közben belecsepegtetünk 4,0 ml acetil-kloridot. 10 perc eltelte után 45 órán át 60 °C-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, a pH-t vizes ammónium-hidroxid oldattal 9,5-re állítjuk, és kétszer extraháljuk 300 ml kloroformmal. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 5,06 g port kapunk, amely 9,18,2',3"-tetraacetil-3,18-0-ciklo-leukomicin A5-öt tartalmaz (RfB=0,71 ; Rfc=0,46). A port feloldjuk 150 ml etanolban, az oldathoz 11,5 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 48 órát kevertetjük. Az etanolt csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, a kloroformot eldesztilláljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (10: 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,67 RfA-értékű anyagot tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva 1,26 g terméket kapunk. RfA= 0,67 ;RfB=0,28. Tömegspektrum adatok (m/e): 855 (M+), 796 (M+- 59), 768 (M+-87). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz): 1,43 (3''-CH3), 2,03 (3"-OAc), 2,03 (9-OAc), 9,91 (CHO) ppm. 4. példa 3’'-Acetil-leukomicin A3: A 3. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként leukomicin A5 helyett 9-(diklór-acetil)-leukomicin A5-öt használva 14,7 g 18,2'-diacetil-9-(dikIór-acetil)-3,18-0- -ciklo-leukomicin A5-öt kapunk. RfA=0,79; RfB= 0,51; RfC=0,22. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz): 2,06 (2'-OAc); 2,11 (18-OAc); 6,38 (9-COCHCl2) ppm. 1 g fenti vegyületet feloldunk 10 ml vízmentes etil-acetátban, hozzáadunk 1,5 ml y-kollidint, majd keverés és jeges hűtés közben belecsepegtetünk 0,72 ml acetil-kloridot. Ezután tovább kevertetjük 60 °C-on 20 órát majd 70 °C-on 24 órát. A reakcióterméket 60 ml kloroformban oldjuk, és 0,1 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és újból vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk benzol : aceton (15:1) eleggyel eluálva. A 0,74 RfB-értékű frakciókat szárazra párolva 604 mg 18,2',3"-triacetiI-3,18-0-ciklo-9-(diklór-acetil)-leukomicin Aröt kapunk. (RfB=0,74; Rfc=0,51.) A fenti vegyületet feloldjuk 10 ml ammóniával telített metanolban, 20 órán át állni hagyjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml metanolban, 15 órán ál visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 10 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk benzol : aceton (3 : 1) eleggyel. A 0,45 RfA-értékű frakciókat vákuumban bepárolva 450 mg terméket kapunk. RfA=0,45; Rre=0,10. A tömegspektrum adatai (m/e): 813 (M+), 754 (M+- 59), 726 (M+-87). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz): 1,43 (3"-CH3); 2,02 (3"-OAc); 9,88 (CHO) ppm. 5. példa 3,4"-DiacetiI-3"-butil-leukomicin V: 2 g 2'-acetil-leukomicin A5-öt feloldunk 20 ml vízmentes diklór-metánban, hozzáadunk 0,46 ml vízmentes piridint és 960 mg p-nitro-benzoii-kloridot, majd szobahőmérsékleten 15 órát reagáltatjuk. A reakcióelegyet 10 ml vízbe öntjük és 1 n sósavoldattal pH 2-re állítjuk a vizes réteget elválasztjuk, és a diklór-metános réteget egymás után vízzel és telített vizes nálrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, utána vákuumban szárazra pároljuk, így csaknem kvantitatíve 2'-acetil-9-(p-nitro-benzoil)-leukomicin A5-öt kapunk. Ezt feloldjuk 20 ml vízmentes piridinben, hozzáadunk 2,5 ml ecetsavanhid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
