181973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3''-helyzetben acilezett makrolid antibiotikumok előállítására
9 181973 10 biekben az (Ib) általános képletű vegyületnél leírtak szerint különítjük el, és tisztítjuk. [C] eljárás: Eljárás (I’) általános képletű vegyület — ahol I*! és R2 jelentése hidrogénatom — azaz (le) általános képletű vegyület előállítására — ahol R3 és R4 Jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az (Ic) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet — ahol R51 jelentése klórozott acetilcsoport ; R6 jelentése hidrogénatom vagy R6i csoport, ahol R61 jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport ; és R4 jelentése az előbbivel azonos — reagáltatunk egy 2—4 szénatomos alifás karbonsavanhidriddel valamilyen szervetlen bázis jelenlétében egy (IX) általános képletű vegyületté — ahol R7 jelentése R61 csoport vagy R21 csoport, ahol R21 jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport ; és R51, R61 és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos —■ és a (IX) általános képletű vegyületet 3"-helyzetben egy 2— 6 szénatomos alifás karbonsav-halogeniddel acilezzük tercier szerves amin jelenlétében valamilyen inert szerves oldószerben. Az (Ic) általános képletű vegyületet a következőképp is előállíthatjuk : A (X) általános képletű 2'-acil-antibiotikumot — ahol R4 és R61 jelentése az előbbiekkel azonos — 3- és 9-helyzetben védjük klórozott acetil-halogeniddel tercier szerves amin jelenlétében valamilyen inert szerves oldószerben (XI) általános képletű vegyületté alakítva — ahol R4, RS1 és R6í jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az illető (XI) általános képletű vegyületet 3 "-helyzetben valamilyen 2—6 szénatomos alifás karbonsav-halogeniddel tercier szerves amin jelenlétében valamilyen iners szerves oldószerben acilezve (XII) általános képletű vegyületet — ahol R21, R3, R4, R5 és R7 jelentése az előbb megadottakkal azonos — vagy (XIII) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R3, R4, R51 és R6, jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az illető (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet metanolban vagy etanolban ammóniával reagáltatva (XIV) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R3, R4 és R6 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és az illető (XIV) általános képletű vegyületről vizet tartalmazó metanollal melegítve távolítjuk el a 2'-helyzetű acilcsoportot. Az előbbiekben említett (VIII) általános képletű vegyület olyan (II) általános képletű antibiotikum, amelyben a 9-helyzetű hidroxilcsoportra előzőleg védőcsoportot vittek fel a 3- és 9-helyzetű hidroxilcsoportok acileződésének meggátlására az ezt követő 3"-acilezési reakcióban. Az illető védőcsoport olyan csoport, amely könynyen eltávolítható a 3"-acilezést követően kialakult kémiai szerkezet károsodása nélkül. Ilyen előnyösen valamilyen klórozott acetilcsoport, például klór-acetil-, diklór-acetil- vagy triklór-acetil-csoport. Ebben a 9-helyzetben védett vegyületben szükség esetén előzőleg vagy utólag védve lehet a 2'-helyzetű hidroxilcsoport. Előnyös védőcsoport valamilyen 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, például acetilcsoport. A (VIII) általános képletű vegyület 3-helyzetű hidroxilcsoportját a megfelelő karbonsavanhidriddel, előnyösen ecetsavanhidriddel valamilyen szervetlen bázis jelenlétében reagáltatva védhetjük, így a 3- és 18-helyzeteket védjük. A védőcsoport bevitele az előbb a [B] eljárásban leírt módszerhez hasonlóan végezhető. A szilikagélen készített vékonyréteg-kromatogramon a (VIII) általános képletű vegyület foltjainak eltűnése jelzi a reakció végbemenetelét. A (IX) általános képletű vegyület az [A] eljárásban leírtakhoz hasonló módszerrel különíthető el. 5 Ebben az eljárásban a (XI) általános képletű vegyület használható a (IV) általános képletű vegyület helyett az (Ic) általános képletű vegyület előállításához. A (XI) általános képletű vegyület olyan vegyület, amelyben a 3- és 9-helyzetű hidroxilcsoportra védőcso- 10 port van felvive az acileződés meggátlására az ezt követő 3"-acilezésnél. A 2'-helyzetű hidroxilcsoport előnyösen más védőcsoporttal védendő. Előnyös az acetilcsoport. A (X) általános képletű 2'-acilezett antibiotikum 3- és 9-helyzetű hidroxilcsoportját alkalmas védőcsoporttal 15 védjük. Előnyös példa valamilyen klórozott acetilcsoport, így klór-acetil-, diklór-acetil- vagy triklór-acetilcsoport. A védőcsoport felvitelét 2—3-szoros feleslegű klórozott acetil-halogeniddel végezzük. Az [A] eljárásnál a (IV) általános képletű vegyület el- 20 különítésére leírt módszer alkalmazható a (IX) vagy (XI) általános képletű vegyület 3"-acilezésével nyert (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületek kinyerésére is. A (XII) általános képletű vegyület 9-, 3- és 18-hely- 25 zetű vagy a (XIII) általános képletű vegyület 3- vagy 9- helyzetű védőcsoportjainak eltávolítása ammóniát tartalmazó metanolos vagy etanolos oldattal történő kezeléssel végezhető. A reakciót szobahőmérsékleten végezhetjük. A reakció befejeződését a szilikagélen készített 30 vékonyréteg-kromatogramon a (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyület foltjának eltűnése jelzi. A reakcióelegyből az ammónia és a metanol eldesztillálásával kapott (XIV) általános képletű vegyületet vizet tartalmazó metanolban melegítjük a 2'-acetilcsoport el- 35 távolítása céljából. A melegítést a metanol visszafolyatás közben történő forralásával végezzük. A metanol eldesztillálásával nyert terméket megtisztítva kapjuk az (Ic) általános képletű vegyületet. Az (Ic) általános képletű vegyület még a következő- 40 képp is előállítható: A (XXI) általános képletű vegyületet — ahol R53 jelentése szililcsoport ; R4 és R6 jelentése az előbb megadottakkal azonos — valamilyen 2—6 szénatomos alifás karbonsav-halogeniddel melegítés közben valamilyen 45 inert szerves oldószerben acilezve a (XXII) általános képletű vegyület — ahol Rg jelentése R6 vagy R3 csoport; és R3, R4, Rs3 és R61 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és a (XXIE) általános képletű vegyület — ahol R3, R4, Rj3 és R8 jelentése az előbb meg- 50 adottakkal azonos — keverékét kapjuk. A keveréket a következőképp dolgozzuk fel: A) a szililcsoportot és a 18- és 2'-helyzetű acilcsoportot bázist tartalmazó vizes rövidszénláncú alkanolban 55 melegítve eltávolítjuk ; B) a szililcsoportot és a 18-helyzetű acilcsoportot melegítés nélkül vizes rövidszénláncú alkanolban bázis jelenlétében reagáltatva távolítjuk el, a 2'-helyzetű acilcsoportot pedig vizet tartalmazó metanolban melegítve ; 60 C) a 18-helyzetű acilcsoportot ammóniát tartalmazó metanollal reagáltatva távolítjuk el, utána a szililcsoportot és a 2'-helyzetű acilcsoportot vizes rövidszénláncú alkanollal melegítve ; vagy D) a 18-helyzetű acilcsoportot ammóniát tartalmazó 65 metanollal kezelve távolítjuk el, ezután a 2'-helyzetű 5
