181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
11 181965 12 hasonlóan etil-acetát—hexán elegyből kristályosítjuk, l-(3-merkapto-propionil)-L-prolint kapunk. C) eljárás 2,3 g l-(3-merkapto-propionil)-L-prolin-terc-butil-észtert oldunk 20 ml anizol és 45 ml trifluor-ecetsav elegyében. Egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk argongáz alatt, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot néhányszor átcsapjuk etil-acetát—hexán elegyből. Az 1,9 g maradékot 30 ml etil-acetátban oldjuk, és 1,85 ml diciklohexil-amint adunk hozzá. A kristályos sót kiszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. Kihozatal 2 g; olvadáspont 187— 188°. A sót az 1. példában leírthoz hasonló módon a savvá alakítjuk ; kihozatal 1,3 g. A terméket az A) eljáráshoz hasonlóan etil-acetát—hexán elegyből kristályosítjuk. Sók: Nátriumsó : 500 mg l-(3-merkapto-propionil)-L-prolint 2,5 ml víz és 2,5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyében oldunk. Az oldatot fagyasztva szárítjuk, így jutunk a nátriumsóhoz. Magnéziumsó : 500 mg l-(3-merkapto-propionil)-L-prolint, 49,5 mg magnézium-oxidot és 10 ml vizet enyhe melegítés közben addig kevertetünk, míg tökéletes oldat keletkezik. Utána az oldószert fagyasztva szárítással eltávolítjuk, így a magnéziumsót kapjuk. Kalciumsó : 500 mg l-(3-merkapto-propionil)-L-prolint oldunk 91 mg kalcium-hidroxid és 10 ml víz elegyében, és az oldatot fagyasztva szárítjuk, így a kalciumsóhoz jutunk. Káliumsó : 500 mg l-(3-merkapto-propionil)-L-prolint oldunk 246 mg kálium-hidrogén-karbonát és 10 ml víz elegyében, és fagyasztva szárítjuk, így kapjuk a káliumsót. N-Metil-D-glükóz-amin-só : 500 mg l-(3-merkapto-propionil)-L-prolint és 480 mg N-metil-D-glükóz-amint oldunk 10 ml vízben, és fagyasztva szárítjuk, így kapjuk az N-metil-D-glükóz-amin-sót. 11. példa l-(3-Merkapto-propionil)-L-hidroxi-prolin A 3. példa szerinti eljárásban az L-prolint L-hidroxi-prolinnal helyettesítve, és a terméket utána a 10. példa A) eljárása szerint reagáltatva l-[3-(benzoiI-tio)-propioniI]-L-hidroxi-prolint, illetve l-(3-merkapto-propionil)-L-hidroxi-prolint kapunk. Utóbbi olvadáspontja diciklohexilaminsó alakjában 193,5—195°. 12. példa l-(3-Merkapto-propionil)-D-prolin A 13. példa szerinti eljárásban az L-prolint D-prolinnal helyettesítve, majd a terméket a 18. példa A) eljárása szerint reagáltatva l-[3-(benzoil-tio)-propionilj-D-prolint és l-(3-merkapto-propionil)-D-prolint kapunk, amelynek olvadáspontja 68—70°. A) 3-(Acetil-tio)-2-metil-propionsav 50 g tioecetsav és 40,7 g metakrilsav elegyét forró vízfürdőn egy órán át melegítjük, és utána szobahőmérsékleten 18 órát állni hagyjuk. Miután MMR-spektroszkópiásan meggyőződtünk róla, hogy a metakrilsav tökéletesen elreagált, a reakcióelegyet vákuumban desztilláljuk. A kívánt 3-(acetil-tio)-2-meti!-propionsavat a 2,6 mmHg nyomáson 128,5—131° forráspontú frakcióban kapjuk meg; kihozatal 64 g. B) l-[3-(Acetil-tio)-2-metil-propionil]-L-prolin-terc--butil-észter 5,1 g L-prolin-terc-butil-észtcrt oldunk 40 ml diklór-metánban, és az oldatot keverés közben jeges fürdőben lehűtjük. Hozzáadjuk 6,2 g diciklohexil-karbodiimid 15 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd közvetlenül utána 4,9 g 3-(acetil-tio)-2-metil-propionsav 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Jeges fürdőben 15 percig keverjük, majd 16 órát szobahőmérsékleten. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és semlegesre mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék l-[3-(acetil-tio)-2-metíl-propionil]-L-prolin-terc-butil-észtert oszlopkromatográfiával (szilikagél— kloroform) tisztítjuk; kihozatal 7,9 g. Olaj. 13. példa 14. példa I-[3-(Acetil-tio)-2-D-, illetve -DL-metil-própionilj-L-prolin A) eljárás A 13. példában kapott l-[3-(acetil-tio)-2-metil-propionil]-L-prolin-terc-butil-észter 7,8 g-ját feloldjuk 55 ml anizol és 110 ml trifluor-ecetsav elegyében. Egy óra szobahőmérsékleten történő állás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot néhányszor átcsapjuk éter—hexán elegyből. A 6,8 g maradékot 40 ml acetonitrilben oldjuk, és 4,5 ml diciklohexil-amint adunk hozzá. A kristályos sót 100 ml friss acetonitrillel forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre, és szűrjük. Kihozatal 3,8 g ; olvadáspont (165)—187—188°. Az anyagot átkristályosítjuk izopropanolból ; [st]D= — 67° (c = 1,4; etanol). A kristályos diciklohexil-ammóniumsót 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldat és etil-acetát elegyében szuszpendáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát—hexán elegyből kristályosítva l-[3-(acetil-tio)-2-D-metil-propionilj-L-prolint kapunk; olvadáspont 83—85°; [«]o = —162° (c=l,7 ; etanol). B) eljárás 8,1 g 3-(acetil-tio)-2-metil-propionsavat és 7 g tionil-kloridot elegyítünk, és a szuszpenziót 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és vákuumban desztilláljuk (forráspont : 80°)- Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 5í 60 65 6
