181962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 6-metoxi-alfa-metil-2-naftalin-ecetsav rezolválására
11 181962 12 5. példa AzN-metil-D-glükamin visszanyerése anioncserélő gyanta segítségével A (+)- és (—) 6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükamin sójának megbontásához és a (~\ )-, illetve (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav kicsapásához a 3. és 4. (A) példában használt kénsav helyett sósavat is használhatunk. Ezután az N-metil-D-glükamin-hidroklorid-só oldott állapotban visszamarad a vizes fázisban, amelyből a klorid anionok könnyen eltávolíthatók ion-cserélő segítségével. A klorid-ionok eltávolítása könnyebb, mint például a szulfát-anionoké lenne. 2 molos kiindulási elegyből kiindulva a (+)- és (—)-6- -metoxi-oc-metil-2-naftalin-ecetsav kicsapása után viszszamaradó, N-metil-D-glükamin-hidrokloridot tartalmazó anyalúgokat ammóniával 7 pH-értékre semlegesítjük, majd átengedjük egy 1,6 liter AmberliteR IR—120 ion-cserélő gyantával töltött oszlopon. Az ion-cserélő gyantát ezután átmossuk 3,2 liter ion-mentesített vízzel. A klorid-ion tartalmú mosófolyadékot elöntjük. Az N-metil-D-glükamin 2400 ml vizes ammónium-hidroxid oldat (2,5 n) és 3,2 liter ion-mentesített víz segítségével távolítható el az oszlopról. A mosással kapott frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot a 4. példában ismertetett módon 2400 ml 95%-os etanolbóf kristályosítjuk át. Mennyiség: 351 g N-metil-D-glükamin. Kitermelés: 90%. Tisztaság: 99,1%. Olvadáspont: 127—128 °C. («)ï°=-17°. 6. példa 1,60 g 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat 1,01 g trietilamin (0,5 ekvivalens) 20 ml 6%-os metanolos toluollal készült oldatával a d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav feloldása céljából az oldószer visszafolyásának hőmérsékletére melegítünk. Az oldathoz 1,95 g N-metil-D-glükamint (0,5 ekvivalens) adunk, és lehűtjük szobahőmérsékletre (azaz körülbelül 20—23 °C-ra). 3,52 g d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-metil-D-glükamin-sóban feldúsult terméket kapunk. A terméket feloldjuk 25 ml vízben, sósavval megsavanyítjuk, aminek hatására egy d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult termék válik ki az oldatból. A terméket szűréssel elkülönítjük [(a)D=+48,8°j. 1,00 g d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-metil-D-glükamin-sóban feldúsult anyagot 10 ml metanolból és 20 ml etanolból átkristályosítjuk, visszafolyatás mellett 5 ml oldószert eltávolítva koncentráljuk, majd lehűtjük. 0,85 g átkristályositott sót kapunk. Ezt az anyagot az előző bekezdésben megadott módon sósavval kezelve lényegében tiszta d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk [(a)D= +64,6°]. 7. példa 50 g d,l 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat 432 ml metanol és 21,1 ml toluol elegyében iszapolunk, majd a kapott szuszpenzióhoz 42,36 g N-metil-D-glükamint adunk. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékletre melegítve tiszta oldatot kapunk. Az oldatot ezután lehűtjük 50 °C-ra, és beoltjuk a d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-metil-D-glükamin-sójával. Amint az oldatot lehűtjük 45 °C-ra, megindul a kristályosodás. A hőmérsékletet 3 órán át 10 °C/óra sebességgel csökkentjük, majd az oldatot 30 percen át 15 cC-on tároljuk. Az oldatot szűrjük és a kapott szűrőpogácsát 21 ml friss metanollal mossuk. 84,20 g nedves anyagot kapunk. A nedves anyagot közvetlenül 451 ml metanol és 21,3 ml toluol elegyébe adjuk, és az elegyet keverés mellett a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. Ezután lehűtjük 50 °C-ra, beoltjuk a d 2-(6-metoxi-2- -naftil)-propionsav D-glükamin-sójával, tovább hűtjük 2 órán át 15 °C/óra sebességgel, majd 30 percen át 15 nC-on tartjuk. Az oldatot szűrjük és a szűrőpogácsát 50 ml 5%-os metanolos toluol oldattal mossuk és részlegesen megszárítjuk. 38,77 g enyhén nedves anyagot kapunk. Az enyhén nedves anyagot hozzáadjuk 184 ml vízhez és az elegyet keverés mellett 80 °C-ra melegítjük. Az oldatot 0,97 g aktív szénnel 20 percen át derítjük. Az oldatot ezután Celite-szűrőn átszűrjük, majd az oldat hőmérsékletét 85 °C-ra emeljük. Az oldathoz 30 perc alatt 51 ml 3,3 n vizes kénsavoldatot adunk, és így d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban feldúsult csapadékot kapunk. Az oldatot 30 percen át 80 °C-on tartjuk, majd 2 óra alatt lehűtjük 15 °C-ra. Az oldatot 30 percen át 15 °C-on tároljuk, szűrjük, semlegesre mossuk és szárítjuk. 18,84 g (közvetlen kitermelés: 37,68%) d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk [(a)D=+64,6°j. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav elkülönítésére (+)- és (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav vagy sóik elegyéből, azzal jellemezve, hogy (+)- és (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat vagy ezek oldható sóit inert szerves oldószerben előnyösen legalább 50 mól% N-metil-D-glükaminnal vagy sójával és adott esetben előnyösen legfeljebb 50 mól% szervetlen vagy szerves bázissal elegyítjük, a (+)- és (—)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükamin-sóját tartalmazó elegyből a (+)-6- -metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükamin-sóját benne feldúsult termék formájában kikristályosítjuk, majd adott esetben a (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsav N-metil-D-glükamin-sójából a (+)-6-metoxi-a-metil-2-naftalin-ecetsavat önmagában ismert módon felszabadítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
