181959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi)-fenil]-6-hidraziono-piperazin-dihidroklorid-monohidrátot tartalmazó vérnyomáscsökkentő és perifériás értágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására
3 181959 4 mat mutat, amely előre nem látható módon változik. Emiatt a hemiszulfát sóforma nem felel meg kereskedelmi forgalomba hozható szilárd készítmények előállítására, így tabletta vagy portöltésű kapszula adagolási formák készítésére. Ezen túlmenően a dihidroklorid olyan vizes oldatokat ad, amelyek stabilisabbak, mint a hemiszulfát vizes oldatai. Felismertük azt is, hogy nagy adagok orális beadásakor a dihidroklorid-monohidrát kevésbé hajlamos arra, hogy hasmenést okozzon, mint a hemiszulfát-hemihidrát ugyanolyan adagok beadása esetén. A találmány szerinti eljárással előállított dihidrokloridmonohidrát vegyület könnyebben kezelhető, valamint stabilabb kristályos termék, tehát alkalmasabb gyógyászati felhasználásra, továbbá gyógyászati tulajdonságai jobbak, mint az ugyanazon piridazin bázisnak a technika állásából ismert sója, a hemiszulfát-hemihidrát. A (II) képletű racemát-vegyület más vizsgált sói közül a monohidroklorid nem kristályosítható olaj, a trihidroklorid olyan kristályokat ad, amelyeket nehezen lehet átkristályosítani és vizes oldatai kevésbé alkalmasak intravénás beadásra, mivel nagyon savasak, a dihidrobromid olaj, amely állás közben kristályosodik, és nem megfelelő analitikai eredményeket szolgáltat, a dihidrojodid nem kristályosítható át és nem ad kielégítő analitikai adatokat, és az egy mólegyenértéknyi mennyiségű citromsavból és maleinsavból, valamint egy és két mólegyenértéknyi mennyiségű ecetsavból készített sók nem kristályosodnak ki. Más gyógyszerészetileg elfogadható savakkal, például ortofoszforsavval, palmitinsavval, sztearinsawal, benzoesawal, borostyánkősavval, fumársavval, malonsawal, glutársavval, itakonsawal, glikolsavval, D,L-almasawal, L(—)-borkősavval, aszparaginsawal és pamoesawal alkotott sók valamennyien olaj alakúak és nem kristályosodnak ki. A dihidroklorid-monohidrát színtelen tűkristályokat alkot, amelynek az olvadáspontja jellemzésre nem alkalmas fizikai tulajdonság, mivel a vegyület vízvesztés közben bomlik és szilárd fázisból folyékony fázisba megy át, amely nem pontosan meghatározott. Nyitott kapilláriscsőben végzett olvadáspont-meghatározásoknál 130 'C hőmérsékletről indulunk és ha a hőmérsékletet percenként 3 °C-kal emeljük, a vegyület különböző fokozatokban olvadhat 154 °C-tól 168 ”C-ig terjedő hőmérséklettartományban. Abban az esetben, ha a vegyületet differenciális letapogató kalorimetrikus termogravimetriás analízisnek (DSC-TGA=differential scanning calorimetric thermogravimetric analysis) vetjük alá nyitott tartályban percenként 10 °C-os hőmérsékletnövekedés mellett, akkor két átalakulási hőmérséklettartományt észlelünk, így 110—145 'C-os hőmérséklettartományt, melyben 4,2—4,3%-os súly veszteség mutatkozik és egy 150— 180 *C-os hőmérséklettartományt, 0,2%-os súlyveszteséggel. Az olvadás e második súlyveszteség idején rendszerint 154—159 *C-os hőmérséklettartományban következik be. A súlyveszteség 1 mólnyi vízre számítva 4,27% és a teljes súlyveszteség általában ennél nagyobb, körülbelül 4,5%. Abban az esetben, ha a dihidroklorid-monohidrátot DSC-TGA vizsgálatnak vetjük alá nyitott tartályban, akkor 143 ”C-on olvad. Abban az esetben, ha 5 mg dihidroklorid-monohidrátot 100 ’C-on 1,5 óra hosszat egy, a fenti DSC-TGA vizsgálathoz alkalmas készülékben melegítünk, akkor 4,31% súlyveszteséget észlelünk. A mintát szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 15 percig levegőn tartjuk és újból elemezzük. Ha a készüléket úgy programozzuk, hogy a hőmérséklet 40 ’C-tól 180'C-ig percenként 10 'C-kal emelkedjék, a 110—145 'C-os hőmérséklettartományban 3,89% súlyveszteséget mérünk. Ez azt mutatja, hogy a monohidrát melegítés közben dehidratálódik és a vízmentes dihidroklorid pedig hűlés közben ismét monohidráttá alakul, mert vizet vesz fel a nedves levegőből. Abban az esetben, ha 15 mg dihidroklorid-monohidrátot (a) 40 °C-on 16 óra hosszat, (b) foszforpentoxid felett szobahőmérsékleten 16 óra hosszat, (c) foszforpentoxid felett szobahőmérsékleten és 0,5 Hgmm nyomáson ugyancsak 16 óra hosszat tároljuk, akkor elhanyagolható (0,3%-nál kevesebb) súlyveszteség jelentkezik. Abban az esetben, ha 0,6 g dihidroklorid-monohidrátot 22 °C-on 90% nedvességtartalmú térben 3 hétig tárolunk, 0,7% súlynövekedést észlelünk. így tehát látható, hogy a dihidroklorid-monohidrát stabilis forma normális hőmérsékleti és nedvességbeli körülmények között, tehát szilárd gyógyszerészeti készítmények hatóanyagaként alkalmazható. A (II) képletű vegyület szabad bázisként és savaddíciós sóként való előállítása a 830 158 számú belga, valamint a 175 418 számú magyar szabadalmi leírásban van leírva. Egy módszer a racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazin-dihidroklorid-monohidrát előállítására abban áll, hogy racém-3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazint, vagy e vegyület más savval alkotott savaddíciós sóját poláros oldószeres oldatban hidrogénkloriddal — előnyösen 2 mólegyenértéknyi hidrogénkloriddal — reagáltatjuk és így dihidroklorid sót képezünk, majd a dihidroklorid só oldathoz vizet adunk és a dihidroklorid-monohidrátsót az oldatból kinyerjük, vagy a dihidrokloridot izoláljuk és levegőn történő szárítással alakítjuk ki a dihidroklorid-monohidrátot. A gyógyászati készítményt úgy állítjuk elő, hogy a racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi)-fenil]-6-hidrazinopiridazin-dihidroklorid-monohidrát hatóanyagot valamely gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverjük. Előnyösen olyan hidrazinopiridazin oldatot készítünk, amely a dihidroklorid-monohidrát szükséges mennyiségű hidrogénkloridot és vizet tartalmaz, és az oldatból a sót szilárd formában kicsapjuk. A kivált anyagot ezután elkülönítjük. Az oldószer víz vagy valamely szerves oldószer, például diklórmetán, etanol, n-propanol, izopropilalkohol vagy terc-butanol lehet. A szilárd anyag kicsapását közvetlenül az oldatból végezhetjük, de eljárhatunk úgy is, hogy sósavat vagy vizet adagolunk, így sósavat adunk a piridazinbázis diklórmetános oldatához, vagy vizet adunk a vízmentes dihidroklorid n-propanolos oldatához. A kicsapást végezhetjük a dihidroklorid-monohidrát oldatának a hűtésével is, például kis feleslegben vizet tartalmazó n-propanolos vagy n-terc-butanolos oldatából, előnyösen 7—9 súly% vizet tartalmazó n-propanolos oldatból. A kicsapást végezhetjük az oldószer gőzfázisban való eltávolításával, például annak csökkentett nyomáson történő lepárlásával, de végezhetjük oly módon is, hogy hígítószert, például tetrahidrofuránt, étert vagy toluolt adunk hozzá, amely csökkenti a dihidroklorid-monohidrát oldhatóságát az oldószerben. Az elkülönített terméket előnyösen megszabadítjuk az oldószer-nyomoktól (ideszámítva a vízfelesleget is) például oly módon, hogy a részecskéket fluidágyban 50—60 °C-on levegőárammal kezeljük, vagy csökkentett nyomáson, például 0,5 Hgmm nyomáson és 90 °C-on melegítjük. Ilyen kezelések a hidrátvíz egy részének vagy egészének az elvesztését is okozzák, és ha a hidrátvíz eltávozik a termékből, akkor ezt hűtés közben rehidratálással pótolhatjuk, amely egyszerűen úgy történik, hogy nedves levegőt engedünk hozzá. A só előállítására a hidrogénkloridot vizes vagy nem-vizes formában adagolhatjuk, vagy a (II) képletű vegyület eltérő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
