181947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-indol-származékok előállítására
3 181947 4 A következőkben e tulajdonságokat a kísérleti részben szemléltetjük. E tulajdonságai folytán az 5-nitro-3-( 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol is, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói is gyógyszerként használhatók. E gyógyszereket használjuk például a pszichikai rendellenességek kezelésében, viselkedési és jellembeli zavarok, mozgási zavarok esetén, valamint mindenfajta hányinger, émelygés kezelésénél. A szokásos dózis a használt terméktől, a kezelt személytől és a panaszoktól függően változó, így pl. az orálisan alkalmazott napi dózis 5—500 mg lehet. Az új 5-nitro-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol, valamint farmakológiailag elfogadható savakkal alkotott addíciós sói gyógyászati kompozíciókban használhatók, melyek a fenti vegyületet vagy farmakológiailag elfogadható savakkal készített addíciós sóinak legalább egyikét tartalmazzák hatóanyagként. Gyógyszerként használva az 5-nitro-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridim4-il)-l H-indol, valamint a gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett addíciós sói emésztőszervi vagy parenterális úton történő alkalmazásra szántak. A gyógyászati kompozíciók lehetnek például szilárdak vagy folyékonyak és az embergyógyászatban szokványos gyógyszerek alakjában készíthetők ki, így például mint bevonat nélküli vagy cukorral bevont tabletták, zselatin-kapszulák, kapszulák, granulák, kúpok és injekciós készítmények alakjában, a szokott módszerekkel. Az ilyen gyógyászati kompozíciókban a hatóanyago(ka)t a szokványos segédanyagokkal, így talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes segédanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsímemű anyagokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel keverhetjük össze. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa: A 6-metoxi-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol semleges fumarátja 20 g 6-metoxi- lH-indolt 41,75 g 4-piperidon-hidroklor dhidráttal 205 ml 2 n metanolos kálium-hidroxidban melegítünk visszafolyató hűtő alatt közömbös atmoszférában 8 (ira 30 percig. Ezután lassan felhígítjuk vízzel 1,2 literre, kristályosítjuk és keveijük 30 percig. A kivált kristályos anyagot elkülönítjük és vízzel öblítjük, vákuum alatt szárítjuk, 50 C- on, dehidráló szer jelenlétében. A kívánt termék bázisát kapjuk, súlya 23,05 g. A fumarátot az alábbiak szerint állítjuk elő. A bázisból 10 g-ot feloldunk 300 ml metanolban, 50 C- on, szüljük, hozzáadunk 2,5 g fumársavat. Kristályosítjuk és keveijük 3 órán át fénytől védve. A kristályokat csökkentett nyomáson kiszűrjük, metanollal öblítjük, vákuum alatt szárítjuk 50 C°-on. A kapott 9,3 g nyerstertnéket újból oldjuk 300 ml desztillált vízben, melegítés közben szüljük, aztán lehűtjük a kristályosítás megindítása végett. Szobahőfokon történő 2 órás állás után a kristályos anyagot kiszűijük, vízzel öblítjük, vákuum alatt szárítjuk 50 C°-on, dehidráló szer jelenlétében. A várt, 257—260 C° olvadáspontú terméket kapjuk. Súlya 6,3 g. Elemi összetétele: C32H3eN40<s (M = 572,667) számított: C: 67,11%, H: 6,33%, N: 9,78%; talált: C: 67,2 %, H: 6,4 %, N: 9,9 %. 2. példa: 5-klór-3-( 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1 H-indol 15,1 g 5-klór-lH-indolt, 30,7 g 4-piperidon-hidroklorid-hidrátot és 150 ml 2 n metanolos kálium-hidroxidot 7 óra 30 percig melegítünk visszafolyató hűtő alatt közömbös atmoszférában. Egy éjszakán át szobahőfokon hagyjuk, majd beleöntjük 1,5 liter vízbe, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel és sósvízzel mossuk, megszárítjuk magnézium-szulfáton és szárazra pároljuk. Visszafolyatás közben 1 liter benzolban újból feloldjuk a kapott 20,5 g nyers terméket. Az oldatot melegítés közben szűrjük, majd kristályosodni hagyjuk, 3 óra múlva a folyadékot elválasztjuk és a kristályos anyagot benzollal öblítjük. 10,2 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 177 C°. Az anyalúg koncentrálása által 2,49 g terméket nyerünk ki, melynek 175—177 C° az olvadáspontja. Az összhozam tehát 12,69 g. Sóképzéssel történt tisztítás és a bázis felszabadítása után kapott termék olvadáspontja: 177—179 C° Elemi összetétele: C13H13C1N2 (M = 232,72) számított: C: 67,09%, H: 5,63%, Cl: 15,23%, N: 12,03%; talált: C: 67,4 %, H: 5,8 %, Cl: 15,1 %, N: 11,7 %. 3. példa: 5-metoxi-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol Inert atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt melegítünk 14,7g 5-metoxi-lH-indolt 30,7g 4-piperidon-hidrokloridmonóhidráttal, 150 ml 2n metanolos kálium-hidroxidban, 8 óra 30 percig. Lehűlés után hozzáadunk 300 ml vizet, kristályosítjuk és lehűtjük 10 C°-ra. A kristályos anyagot kiszűtjük, három ízben elpépesítjük vízzel, kétszer etanollal és kétszer éterrel, majd 20 C°-on megszárítjuk csökkentett nyomáson. 18,25 g kívánt terméket kapunk fakó sárga por alakjában. A termék 183 C°-on olvad. 4. példa: Az 5-nitro-3-( 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il> 1 H-indol hidrokloridja Hasonló módon járunk el, mint az 1., 2. vagy 3. példáknál; 0,8 g 5-nitro-lH-indolból és 1,53 g 4-piperidon-hidroklorid-hidrátból indulunk ki, melyeket 16 ml 2 n metanolos kálium-hidroxidban reagáltatunk. 0,86 g nyersterméket kapunk, melyet átkristályosítunk izopropanolból. A várt termék hozama 0,74 g, olvadáspontja 250 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
