181944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-(3alfa,16alfa)-14-imino-(15h)-eburnamenin előállítására
3 181944 4 hasznosan alkalmazhatjuk az agyműködés elégtelensége, cerebro-vaszkuláris zavarok és fejsérülések kezelésében. Az (I) képletű vegyületet tehát felhasználhatjuk olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) képletű vegyületet tartalmaznak. Az (I) képletű vegyületet felhasználhatjuk továbbá az ismert (III) képletű vegyület előállítására. A gyógyászati készítményeket orális vagy parenterális beadásra alkalmas formában készítjük el. így készíthetünk a humán gyógyászatban szokásos szilárd vagy folyékony kompozíciókat, például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tablettát, zselatinkapszulákat, granulátumot, kúpot és injektálható készítményeket. Mindezeket a szokásos módszerek alkalmazásával állítjuk elő. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal és segédanyagokkal, így talkummal, arabmézgával, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyagokkal, növényi vagy állati eredetű zsiradékokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel vagy emulgeálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel keveijük össze. A hatóanyag dózisa a hatóanyagként használt vegyülettől, a kezelt beteg sajátságaitól, és a betegség súlyosságától füg gően változik. Felnőtt ember napi dózisa orális beadás esetén 10—200 mg lehet. Az (I) képletű vegyület előállításához kiindulási anyag ként használt (II) képletű vegyület ismertetése a 2 081 593 és a 2 104959 számú francia szabadalmi leírásban található. A (II) képletű vegyület sóit a szokásos módszerekkel állít hatjuk elő a (II) képletű vegyületből. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (+)-(3o,16a)-14-imino-( 15H)-ebumamenin 100 g (+)-(3a,16a)-14,15-dihidro-15-hidroxiimino-I>-homo-ebumamenin-14-on-hidrokloridot összekeverünk 250 ml etoxi-etanollal és 32,1 g granulált kálium-hidroxiddal. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, azután forrásig melegítjük és 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután enyhén lehűtjük a reakcióelegyet és 1200 g jégre öntjük lassú ütemben. Egy órán át keverjük, azután vákuumszűrőn kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk a kivált kristályokat. (A szárítást 60 °C-on, szárítószekrényben végezzük.) 69,2 g nyers terméket kapunk. Az előbbi termék 20 grammját 60 ml metanolból átkristályosítjuk. Feloldódás után 10 percig derítjük az oldatot aktív szénnel, majd az aktív szenet kiszűijük, kétszer 5 ml forró etanollal átöblítjük, majd az oldatot 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük le. Ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk egy órán át, majd a kivált kristályokat vákuumszűrőn kiszűijük, és kétszer 10 ml hideg metanollal mossuk. 12,2 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 161 °C. [a]p= -92° ±1,5° (c=0,5 kloroform). Elemi összetétele a Ci9H23N3 képlet alapján, számított: C 77,77%, H 7,90%, N 14,32%; talált: C 78,1 %, H 7,9 %, N 14,0 %. UV spektrum etanolban max: 242 nm E,'=647 £=18 900 max: 274 nm E{=349 8=10 200 max: 292 nm Ej=256 e= 7 500 max: 302 nm Ej=245 £= 7 200 Az 1. példában kiindulási anyagként használt (+)-(3a, 16a)-14,15-dihidro-15-hidroxiimino-D-homo-ebumamenin-14-on-hidrokloridot az alábbiak szerint állítjuk elő. 208,8 g (+)-(3a, 16a)-14,15-dihidro-15-hidroxiimino-D-homo-ebumamenin-14-on 500 ml toluollal készített oldatához keverés közben argon atmoszférában 10—15 perc alatt 20—21 °C-on hozzáadunk 2 liter acetont. A kapott oldathoz h<)zzáadunk 58 ml 22 Bé°-os sósavat vagyis 100 ml-ként 42,8 g sósavat, azaz 24,8 g tiszta savat adunk az oldathoz. A sósav adagolásakor megkezdődik a hidroklorid kristályok kiválása. A reagens adagolásának befejeztével sárga szuszpenziót kapunk. Ezt egy órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, azután a szilárd anyagot vákuumszűrön kiszűrjük, és kétszer 150 ml acetonnal elpépesítjük. A terméket 40 °C- on, szárítószekrényben szárítjuk 16 órán át. 219,8 g (95%) kívánt hidrokloridot kapunk. [a]p=+77°±2° (c= 1 piridin). 2. példa (+)-(3a, 16a)-Ebumamenin-14-( 15H)-on Az 1. példa szerint előállított ( + )-(3a,16a)-14-imino(15H)-ebumamenin 20 grammját összekeverjük 100 ml metanollal, 20 ml ecetsavval és 10 ml ionmentesített vízzel. Az oldatot 48 órán át állni hagyjuk 21—22°C-on, azután 1000 ml hideg vízbe öntjük. Hozzáadunk 40 ml tömény ammónium-hidroxidot, azután 30 percig keverjük. Ezután a szilárd terméket vákuumszűrőn kiszűrjük, vízzel mossuk, és 60°C-os szárítószekrényben megszárítjuk. 19,85 g kívánt nyers terméket kapunk. A nyers termék 20 grammját oly módon tisztítjuk, hogy 50 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot szűrjük, a kiszűrt részt metilén-kloriddal átöblítjük. Az oldatot légköri nyomáson desztilláljuk, majd a desztillációt vákuumban fejezzük be. A maradékot összekeverjük 20 ml metanollal 20— 22°C-on. A szilárd anyagot vákuumszűrőn kiszűijük, és kétszer 10 ml metanollal mossuk. 19,1 gramm tiszta kívánt terméket kapunk. Olvadáspontja 174,5 °C. [“Id = -90O:t2o (c= 1 kloroform). 3. példa ( + )-(3a, 16a)-Ebumamenin-14-( 15H)-on 800 ml etoxi-etanolt és 64,2 gramm szemcsés nátriumhidroxidot összekeverünk 200 g (+ )-(3a, 16a)-14,15-dihidro-15-hidroxiimino-D-homo-ebumamenin- 14-on-hidro-kloriddal. A kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, majd 24 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az etoxi-etanolt 10 mmHg nyomáson kidesztilláljuk, maximum 70 °C hőmérsékleten. A kapott maradékot összekeverjük 800 ml vízzel, lassan hozzáadunk 200 ml sósavat, majd a kapott oldatot 30 percig melegitjük 90—95 °C-on. Ezután egy kg jégre öntjük, és tömény ammóniumhidroxid 250 ml-ének lassú hozzáadásá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
