181941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apominkaminsav-észter-származékok előállítására
3 181941 4 szerinti eljárás célja éppen az eddig felhasználatlan izomerelegy ipari hasznosítása. Azt találtuk, hogy ha a Ha, Ilb és IIc általános képletú vegyületek előállításakor a szelektív kristályosítás anyalúgjából töményítéssel elkülönített Illa, Illb és lile általános képletü vegyületek bármilyen arányú elegyét, előzetes szétválasztás nélkül közvetlenül reagáltatjuk az R1—OH általános képletú alkanollal és a dehidratáló tömény savval, akkor a lia, Ilb és IIc általános képletú vegyületek elegyét kapjuk. Annak ellenére, hogy külön-külön a Ha, Ilb és IIc általános képletú vegyületek értékes gyógyhatással rendelkeznek, igen bonyolult, így nem gazdaságos és nem is célszerű a háromkomponensü elegy alkotó komponensekre bontása, hanem ennél lényegesen egyszerűbb magának a háromkomponensú elegynek olyan, elkülönítés nélkül végrehajtott szelektív hidrogénezése, melynek során mind a 9-, mind a 10-, mind pedig a 11-helyzetű halogénatom hidrogénatomra cserélődik ki, a gyűrűrendszerben lévő kettőskötés azonban egyidejűleg nem telítődik. Ezáltal a háromkomponensú elegyből egyetlen jó hozamú művelettel egyetlen jól definiálható vegyület állítható elő, mely ráadásul igen értékes agyi értágító hatással rendelkezik, nevezetesen az I általános képletú apovinkaminsav-észter-származék. A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy bővíti az igen értékes I általános képletú vegyületek ipari előállítási eljárásainak körét és lehetőségét. További gazdasági előnyt jelent, hogy egyetlen eljárás-sorozattal két, értékes gyógyhatással rendelkező vegyület-család állítható elő, nevezetesen a Ha, Ilb és IIc általános képletú halogén-apovinkaminsav-észter-származékok és ezek ezideig felhasználatlan anyalúgjából az I általános képletú apovinkaminsav-észter-származékok családja. Jelentős gazdasági előnyt jelent ezen túlmenően, hogy az értékes gyógyhatású halogén apovinkaminsav-észterek előállítása során az eljárás utolsó lépésében képződött felhasználatlan mellékterméket, nevezetesen a különféle izomer halogénezett hidroxiimino-E-homo-eburnán- és apovinkaminsav-észter-származékokat egy másik, szintén értékes gyógyhatású vegyület, nevezetesen az apovinkaminsav-észterek előállításában lehet hasznosítani. Az eddig felhasználatlan melléktermékek gazdasági hasznosításán túlmenően a találmány szerinti eljárás lényeges felismerése egy olyan katalizátor kiválasztásában és olyan megfelelő reakciókörülmények alkalmazásában rejlik, melynek segítségével lehetővé válik az aromás gyűrű bármely helyzetében lévő halogénatom hidrogénatomra cserélése a lia, nb és IIc általános képletű vegyietekben a kettőskötés egyidejű telítődése nélkül. A találmány szerinti eljárás nemcsak a Ha, Ilb és IIc általános képletű vegyületek elegyének az aromás gyűrűn végzett szelektív redukciójára terjed ki, hanem a Ila vagy Ilb vagy IIc általános képletű vegyületek külön-külön történő, az aromás gyűrűn végrehajtott szelektív redukciójára is. A találmány szerinti eljárás továbbá nemcsak a Illa, Illb és inc általános képletű vegyületek elegyéből előállított Ha, nb és IIc általános képletű vegyületek elegyének, illetve a Illa vagy Illb vagy lile általános képletű vegyietekből kiön-kiön előállított Ha, illetve Ilb, illetve IIc általános képletű vegyietek aromás gyűrűjén végrehajtott szelektív redukciójára terjed ki, hanem bármilyen módon előállított Ua és/vagy Ilb és/vagy IIc általános képletű vegyietek aromás gyűrűjén végrehajtott szelektív redukciójára is. A Illa és/vagy Illb és/vagy lile általános képletű vegyieteket dehidratáló tömény savként valamilyen dehidratálásra képes tömény szervetlen savval, mint amilyen a tömény kénsav, polifoszforsav stb. vagy vízmentes szerves savval, mint amilyen a vízmentes oxálsav, p-toluol-szulfonsav stb., reagáltathatjuk. A reakciót valamely, a vegyületbe bevinni kívánt R1 csoportnak megfelelő R1—OH általános képletű alkoholban végezzük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja értelmében a Illa és/vagy Illb és/vagy nie általános képletű vegyietet etilalkoholos közegben tömény vizes kénsav-oldattal reagáltatjuk. A reakció hőmérséklete és a reakcióidő az alkalmazott dehidratáló tömény savtól és az R1—OH általános képletű közegtől függ. A Ha és/vagy Ilb és/vagy IIc általános képletű vegyietek aromás gyűrűjén végzett szelektív redukcióját olyan redukálószerrel hajthatjuk végre, mely alkalmas az aromás gyűrű bármely helyzetében lévő halogénatomot hidrogénatomra cserélni anélki, hogy a gyűrűben lévő kettős kötést telítené. Ezt a szelektív redukciót katalitikusán aktivált hidrogénnel hajtjuk végre. Hidrogénező katalizátorként palládiumot használunk. A katalitikus hidrogénezésnél a katalizátort előzőleg hordozó felietére csapjuk ki. Ilyen hordozó lehet a csontszén. A fenti szelektív redukciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, mint amilyen a víz, 1—4 szénatomos alkanolok, példái a metanol, etanol stb., valamilyen 1—4 szénatomos alkánkarbonsav, példái a jégecet, viamilyen 1—4 szénatomos alkánkarbonsav di-(l—4 szénatomos alkilamid)-ja, példái a dimetilformamid, viamilyen gyűrűs éter, példái a dioxán stb., illetve a fenti oldószerek elegyeiben végezhetjük. A fenti szelektív redukciót kíméletes reakció feltételek mellett légköri nyomáson hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 0—60 *C közötti tartományba eshet, előnyösen azonban 20—25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció ideje az ikalmazott reakcióhőmérséklettől, a katalizátortól és a redukálandó anyagtól függ. A reakciót előnyösen addig folytatjuk, míg az anyag 1 mólekviviens mennyiségű hidrogént fel nem veszi, ezután a reakciót megszakítjuk. A tiálmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja értelmében a Ha és/vagy Ilb és/vagy IIc áltiános képletű vegyieteket csontszenes palládium katalizátor jelenlétében etilalkoholban légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 1 mólekvivalens mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A találmány szerinti eljárással kapott racém vagy optikailag aktív I általános képletü vegyieteket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, példái átkristályosításnak vethetjük iá. Ha a tiálmány szerinti eljárásban optikailag aktív lia és/vagy Ilb és/vagy IIc, illetve Illa és/vagy Illb és/vagy UIc általános képletü kiindiási anyagot alkalmazunk, optikilag aktív I általános képletű vegyületet kapunk, ha racém Ha és/vagy Ilb és/vagy IIc, illetve Illa és/vagy Illb és/vagy IUc általános képletű kiindiási anyagot ikalmazunk, racém I általános képletü vegyietet kapunk. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő I általános képletű vegyieteket. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákki szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
