181939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-apovinkaminsav-észter-származékok előállítására
7 181939 8 40%-os nátriumhidroxid-oldattal pH = 10-ig lúgosítjuk. A bázikus kémhatású oldatot diklórmetánnal (50,45,30 ml) extraháljuk, a szerves extraktumokat szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szüljük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 5 ml etanolban oldjuk, az oldat pH-ját sósavgázzal telített etanollal 5-re állítjuk. A savas oldatot 15—20 ml éterrel hígítjuk, kristály kiválás indul meg. így 0,9 g (±)-10-bróm-apovinkaminsav-etilészter-hidrogénkloridot állítunk elő fehér kristályos termék alakjában. Kitermelés: 73,6%. Olvadáspont: 221—223 °C. Elemanalízis eredmények a C22H2<sBrClN202 összegképlet (mólsúly: 465,83) alapján: számított: C 56,73%, H 5,63%, N 6,01%; talált: C 56,58%, H 5,49%, N 5,86%. IR színkép (KBr): vmax: 1725 cm"1 (^X>=0); 1625 cm"1 1605 cm"1 (>X^). 4. példa (+)-9-Bróm-apovinkaminsav-etilészter 3.5 g (+)-9-bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnánt 70 ml vízmentes etanol és 24,5 ml tömény vizes kénsavoldat elegyében, nitrogén atmoszférában, 6 órán át 90 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml jeges vízre öntjük, majd az elegy kémhatását 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH=9-re állítjuk. A bázikus kémhatású oldatot háromszor 70 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves réteget elválasztás után szilárd, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. így 2,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő megszilárduló habos olaj formájában. Kitermelés: 75%. Olvadáspont: 76—78 °C. Fajlagos forgatóképesség: Md = + 148,8° (c=l, dimetilformamid). 5. példa (+)-l 1-Bróm-apovinkaminsav-etilészter 3.5 g (+)-l 1-bróm- 14-oxo- 15-hidroxiimino-E-homo-ebumán-hidrogénkloridból indulunk ki és a 4. példában leírt módon járunk el. így 3,0 g cím szerinti vegyületet állítunk elő halványsárga olaj formájában. A 3,0 g olajat 5 ml éterrel eldörzsöljük, a kapott kristályokat szűrjük, szárítjuk. így 2,1 g fehér kristályos 11-bróm-apovinkaminsav-etilésztert állítunk elő. Kitermelés: 65%. Olvadáspont: 158—160 °C. Fajlagos forgatóképesség: [afe5 = + 80,2° (c=l, dimetilformamid). 6. példa ( - )-9-Bróm- 14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-ebumán-hidrogénklorid 2,0 g (+)-9-bróm-14-oxo-E-homo-ebumánt [olvadáspont: 192—198 °C, [a]“ = +23,6° (c= 1, kloroform), előállítása az Rí—676 asz. magyar szabadalmi bejelentés alapján a megfelelő ( + )-14-oxo-E-homo-ebumán brómozásával történt] 18 ml vízmentes benzolban oldunk. Az oldathoz 1,8 ml (minimum 95%-os) tercier-butilnitritet, majd 0,9 g kálium-tercier-butilátot adunk. A reakcióelegyet a nedvesség kizárása mellett szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,4 ml jégecetet, majd 9 ml vizet adunk. A keletkezett rétegeket egymástól elválasztjuk, a benzolos oldatot háromszor 5,5 ml vízzel összerázzuk, majd a rétegeket egymástól elválasztjuk, a benzolos réteget szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajat 2,7 ml metilénkíorid és 3,6 ml metanol elegyében oldjuk, az oldathoz pH = 2—3 értékig sósavas metanolt adagolunk. Az elegyet 4—5 órán át hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg metanollal mossuk, szárítjuk. így 1,7 g cím szerinti kristályos vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 73%. Olvadáspont: 240—245 °C. Fajlagos forgatóképesség: [a]25 = -20,0° (c= 1, dimetilformamid). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű halogén-apovinkaminsav-észter-származékok — mely képletben R1 jelentése 2—6 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése etil-csoport és X jelentése 9-, 10- vagy 11-helyzetű brómatom — és optikai antipódjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű halogén-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-ebumán származékot — mely képletben R2 és X jelentése az I általános képletnél fent megadottakkal egyező —, illetve savaddíciós sóját valamilyen R1—OH általános képletű alkoholban — mely képletben R1 jelentése az I általános képletnél fent megadottal egyező — valamilyen dehidratáló tömény savval kezelünk, vagy b) valamely racém vagy optikailag aktív III általános képletű halogén-vinkamin származékot — mely képletben R2 és X jelentése az I általános képletnél fent megadottakkal egyező — hidrolizálunk, ezt követően az új IV általános képletű haldgén-vinkaminsav származékot — mely képletben R2 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — valamilyen R1—OH általános képletű alkoholban — mely képletben R1 jelentése az előzőekben megadottal egyező — valamilyen dehidratáló tömény savval kezeljük, vagy c) valamely racém vagy optikailag aktív IV általános képletű halogén-vinkaminsav származékot — mely képletben R2 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — valamilyen R1—OH általános képletű alkoholban — mely képletben R1 jelentése az előzőekben megadottal egyező — valamilyen dehidratáló tömény savval kezeljünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő V képletű, az agy oxigénhiányos állapotában az agyi funkciókat védő hatású (+)-9-bróm-apovinkaminsav-etilészter, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
