181937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-hidroxi- 4-(szubsztituált)-fenil]-cikloalkanol-származékok előállítására
5 181937 6 külön-külön hidrogénatomot és hidroxil-csoportot képvisel. Fájdalomcsillapító hatásuk miatt az előnyös vegyületek közül különösen előnyben részesülnek azok a származékok, ahol R2 metil-, propil- vagy propenil-csoport, R3 és R4 mindegyike pedig hidrogénatom. Az olyan (I) általános képletnek megfelelő telített cikloalkil-vegyületeket, ahol R3 hidrogénatom a megfelelő 2-bróm-5-(Z-W-szubsztituált)fenolból egy reakciósorozat útján állítjuk elő, amelynek első lépése a fenolos csoport megvédése. Alkalmas védőcsoportok azok, amelyek a későbbi reakciókat nem befolyásolják és olyan reakciókörülmények között távolíthatók el, amelyek nem okoznak nemkívánt reakciókat az említett vegyületek más részén vagy a belőlük előállított termékeknél. Ilyen védőcsoportok a metil-, etil-, benzil- vagy a helyettesített benzil-csoport, ahol a szubsztituens például 1—4 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, így klór-, bróm-, fluor- és jódatom, valamint 1—4 szénatomos alkoxicsoport. Az étert védő, vagy blokkoló csoportokat könnyen eltávolíthatjuk hidrogénbromiddal ecetsavban vagy 48%-os vizes hidrogénbromid-oldattal. A reakciót emelt hőmérsékleten, kívánt esetben visszafolyatási hőmérsékleten játszatjuk le. Abban az esetben, ha Z jelentése —(alk,)m—O—(alk2)n~ általános képletű csoport, akkor savat, így polifoszforsavat vagy trifluorecetsavat kell használni az éterkötés felhasadásának elkerülése érdekében. Más reagensek, így hidrogénjodid, piridinhidroklorid vagy -hidrobromid használható az étercsoportot védő csoportok, így a metil- vagy etil-csoport eltávolítására. Abban az esetben, ha a védőcsoport benzil- vagy helyettesített benzil-csoport, akkor ezek katalitikus hidrogenolízissel távolíthatók el. Megfelelő katalizátorok a palládium vagy a platina szénhordozóra felvive. Más változat szerint a védőcsoportok szolvolízissel távolíthatók el, erre a célra trifluorecetsavat használunk. Egy további módszer abban áll, hogy n-butillítiumot alkalmazunk a reakcióval szemben közömbös oldószerben szobahőmérsékleten a védőcsoportok eltávolítására. A védőcsoport pontos kémiai szerkezetének nincs döntő szerepe a találmány szerinti eljárásban, mivel az csupán a követelmény, hogy alkalmas legyen szerepét a fent leírt módon elvégezni. A megfelelő védőcsoportok kiválasztása és azonosítása könnyen és gyorsan elvégezhető. Valamely csoportnak hidroxil-csoportot védő alkalmassága és hatása oly módon állapítható meg, hogy az itt leírt reakciósorban alkalmazzuk. Védőcsoportként olyan csoportot alkalmazhatunk, amely könnyen eltávolítható és így a hidroxil-csoport felszabadítható. A metil- és a benzil-csoport előnyös védőcsoportok, mivel ezek könnyen eltávolíthatók. A védett 2-bróm-5-(Z-W-szubsztituált)fenolt ezután magnéziummal reagáltatjuk valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben és általában promotor, például rézsók, így rézklorid, -bromid vagy -jodid, jelenlétében (az 1,4-addíció elősegítésére) megfelelő 4-R2-2-cikloalkén-l-onnal (például 4-R2-2-ciklohexén-l-ónnal). A reakcióval szemben közömbös megfelelő oldószerek a ciklusos és a nem-ciklusos éterek, például a tetrahidrofurán, dioxán és az etilénglikol-dimetiléter (diglim). A Grignard-reagenst ismert módon készítjük, például egy mólnyi bróm-reagens és két mólnyi magnézium elegyét visszafolyatás közben melegítjük a reakcióval szemben közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban. A keletkező elegyet ezután körülbelül 0 C° és — 20 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, utána pedig kuprojodidot, majd ezt követően megfelelő 2-cikloalkén-l-ont adunk hozzá 0 C° és — 20 C° közötti hőmérsékleten. A kuprojodid mennyiségének nincs döntő szerepe, így tág határok között változhat. Körülbelül 0,2—0,02 mól kuprojodid 1 mól bróm-reagensre számítva elegendő ahhoz, hogy kielégítő cikloalkanon-hozamokat éljünk el, ahol a fenolos hidroxil-csoport védett R,=egy védőcsoport, R3 = H, A + B = oxo-csoport. A védett cikloalkanont ezután a megfelelő reagenssel kezeljük a védőcsoport eltávolítása érdekében. A benzilcsoportot kényelmesen eltávolíthatjuk a fent leírt módon. Abban az esetben, ha a védőcsoport valamely alkil-csoport (metil- vagy etil-csoport), akkor ezt a fent említett módon vagy például piridinhidrokloriddal való kezeléssel távolítjuk el. Abban az esetben, ha R2 alkenil-csoport, akkor az így előállított cikloalkenonok közbenső termékekként szolgálnak a megfelelő cikloalkenonok előállításánál, ahol R2 alkil-csoport. Az (I) általános képletnek megfelelő cikloalkanol-vegyületek a védett cikloalkanonokból állíthatók elő redukcióval. A nátriumbórhidrid előnyös redukáló szer ennél a lépésnél, mivel nem csak a kívánt termék jó hozammal való előállítását biztosítja, de visszatartja a védőcsoportot a fenolos hidroxil-csoporton és elég lassan reagál a hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerrel (metanol, etanol, víz) és így lehetővé válik ilyen oldószerek alkalmazása. A reakció folyamán általában — 40 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Alacsonyabb hőmérsékletek, így egészen -70 C°-ig terjedő hőmérsékletek, szintén használhatók a redukció szelektivitásának a növelése érdekében. Magasabb hőmérsékletek elősegítik nátriumbórhidridnek a hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerrel való reakcióját. Abban az esetben, ha magasabb hőmérsékletekre van szükség vagy az adott reakció magasabb hőmérsékleten való munkát kíván, izopropilalkoholt vagy dietilénglikol-dimetilétert használunk oldószerként. Néha előnyös, ha redukálószerként kálium-triszek-butil-bórhidridet alkalmazunk, mivel a transz-1,3-fenil-cikloalkanol sztereoszelektív képződését segíti elő. A redukciót száraz tetrahidrofuránban - 50 C° alatti hőmérsékleten végezzük, ennek során mólegyenértéknyi mennyiségű ketonvegyületet és redukálószert használunk. Redukáló szerekként lítiumbórhidridet, diizobutilalumíniumhidridet vagy lítiumalumíniumhidridet is használhatunk, de ebben az esetben vízmentes körülmények között kel' dolgoznunk és hidroxil-csoportot nem tartalmazó oldószert, így 1,2-dimetoxietánt, tetrahidrofuránt, dietilétert, valamint etilénglikoldimetilétert kell alkalmaznunk. Az olyan (I) általános képletnek megfelelő cikloalkanolokat, ahol A hidrogénatom, B és ORj mindegyike hidroxil-csoport, természetesen a védett cikloalkanon szénre felvitt palládiummal való katalitikus redukciójával vagy a nemvédett cikloalkanon (I képlet, A + B=oxo-csoport, OR 1 = OH) kémiai redukciójával a fent leírt redukáló szerek segítségével állíthatjuk elő. A jelenlegi gyakorlatban előnyös a nemvédett (I) képletű vegyületek (A = H, B = ORj =OH), azaz az (I) képletnek megfelelő cikloalkanolok előállítása a benzil-csoporttal védet; cikloalkanonok (I képlet, A + B = oxo-csoport, OR] = = benziloxi-csoport) fent leírt redukciója útján, mivel ily módon lehetővé válik a redukció sztereokémiái ellenőrzése és a cisz-hidroxi-epimer képződése nagyobb mennyiségben, amely megkönnyíti az epimer alkoholok elkülönítését és tisztítását. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a kettőskötés a 2,3-helyzetben van, a megfelelő, védett 2-bróm-5-(Z-W-helyettesített)fenol és 3-alkoxi-2-cikloalkén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
