181928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridin-származékok előállítására
181928 amelyekben X halogénatomot (például klór- vagy brómatomot), Rs pedig rövidszénláncú alkil-csoportot vagy árucsoportot jelent. b) (VI) vagy (VII) általános képletű halogénmetil-tioéterek — ahol X halogénatomot, például klór- vagy brómatomot jelent, és R6 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport vagy aril-csoport. c) (VIII) általános képletű halogénmetilészterek — ahol X halogénatomot, például klór- vagy brómatomot jelent, és R, jelentése rövidszénláncú alkil-csoport vagy aril-csoport. d) (IX) általános képletű hexahidro-s-triazinok vagy (X) általános képletű amino-származékok — ahol R8, R9, Ri0, R,i és R,2 rövidszénláncú alkil-csoportot (amelyek közül R9 és RI0, illetve R,, és R12 adott esetben a nitrogénatommal együtt gyűrűvé kapcsolódhat össze) vagy azonos vagy eltérő aril-csoportot jelent. e) (XI) általános képletű trioxánok vagy (XII) általános képletű polioximetilén-származékok — ahol az utóbbi képletben R,3 és R14 hidrogénatomot vagy azonos vagy eltérő rövidszénláncú alkil- vagy aril-csoportot jelent és n> 1. 0 (XIII) általános képletű tritiánok vagy (XIV) általános képletű politiometilén-származékok — ahol az utóbbi képletben R,s és R16 azonos vagy eltérő rövidszénláncú alkilvagy aril-csoportot jelent és n2; 1. A (IV) — (XIV) általános képletű vegyületekben R4 jelentése a fenti. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját közömbös oldószerben, 0—150 C°-on, előnyösen szobahőmérséklet és az illékonyabb komponens (rendszerint a felhasznált oldószerek egyike) forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció feltehetőleg egy közbenső termék képződésén keresztül megy végbe. Ezt a közbenső terméket nem különítjük el, hanem a későbbiekben ismertetésre kerülő módon magában a képződési reakcióelegyben ciklizáljuk. A közbenső termék ciklizálásához savra van szükség. A szükséges sav egyes esetekben a közbenső termék előállítása során közvetlenül kialakul a reakcióelegyben, míg más esetekben a savat a reakcióelegyhez kell adnunk. A reakció közbeni savképződés lehetőségét a felhasznált (III) általános képletű vegyület jellege szabja meg: amennyiben reagensként az a), b) vagy c) csoportba tartozó (III) általános képletű vegyületeket használjuk fel, a reakció során HX általános képletű sav képződik, amely a ciklizálószer szerepét is betölti; míg a d), e) és f) csoportba tartozó (III) általános képletű reagensek felhasználásakor savképződés nem megy végbe. Az utóbbi esetben a reakciót savtartalmú oldószerben hajtjuk végre. Savként például szervetlen — előnyösen vízmentes — savakat, így sósavat, kénsavat, hidrogénbromidot vagy foszforsavat, szerves karbonsavakat, például oxálsavat, ecetsavat, monoklórecetsavakat, vagy szulfonsavakat, például metánszulfonsavat vagy benzolszulfonsavat használhatunk fel. Abban az esetben, ha a ciklizáláshoz szükséges sav magában a reakcióelegyben alakul ki, előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű reagenst a (II) általános képletü vegyület oldatához adjuk, az elegyítés sorrendjét azonban meg is fordíthatjuk. Egyéb esetekben előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek elegyét adjuk a ciklizáláshoz szükséges savat tartalmazó oldószerhez. A reakció a legtöbb esetben gyorsan lezajlik; egyes esetekben azonban a reakció meggyorsítása érdekében a reakció végén melegíthetjük az elegyet. A reakciót atmoszferikus és annál nagyobb nyomáson 2 3 egyaránt végrehajthatjuk; általában elegendő atmoszferikus nyomást alkalmaznunk. A reakciót a kiindulási anyagok és a reagensek — elsősorban a (III) általános képletű vegyületek — szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként kizárólag vízmentes folyadékokat használhatunk fel, mert a (III) általános képletű vegyületek víz hatására bomlanak. Előnyösen aprotikus oldószereket használunk fel. Az aprotikus oldószerek polárisak lehetnek (ilyen például a dimetilformamid, dimetilszulfoxid, hexametilfoszfortriamid és hasonlók), azonban egyéb oldószereket, például benzolt, toluolt, klórozott oldószereket (így klórozott szénhidrogéneket), könnyű étereket és hasonlókat is felhasználhatunk. A reakciót előnyösen olyan oldószerben végezzük, amelyben az (I) általános képletű vegyületek halogenidjei csak igen kis mértékben oldódnak, ebben az esetben ugyanis a reakció lezajlása után a kapott terméket — hidrohalogenidje formájában — szűréssel egyszerűen elkülöníthetjük. Ez az eljárásmód igen egyszerű, és ezenkívül kiváló hozamot biztosít. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket rendszerint sztöchiometrikus arányban reagáltatjuk egymással, kívánt esetben azonban a (III) általános képletű vegyületet körülbelül 50%-ig terjedő fölöslegben is alkalmazhatjuk. Anélkül, hogy oltalmi igényünket elméleti fejtegetésekkel kívánnánk korlátozni, megjegyezzük, hogy feltételezésünk szerint a reakció két, egymástól élesen el nem különülő lépésben megy végbe. A feltételezett reakciómechanizmust az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Ennek megfelelően a gy jrüzárás egy alkohol, merkaptán, amin vagy víz lehasadása közben megy végbe.. A gyűrűzárási reakció igen jó hozammal és nagy konverzióvá' megy végbe. Abban az esetben például, ha reagensként klórmetil-metilétert vagy klórmetil-metiltioétert használunk fel, a (II) általános képletű vegyület konverziója megközelíti a ’ 00%-ot, és az (I) általános képletű terméket 90—95%-os hozammal kapjuk. A találmány szerinti eljárással olyan tienopiridin-származékokat is előállíthatunk, amelyekben az R4 csoport arilcsoportot (fenil-csoportot), heterociklusos csoportot (például 2-tienil-csoportot), alifás csoportot vagy reakcióképes csoportot (alkoxikarbonil-csoportot) jelent. A (III) általános képletű vegyületeket a szakirodalomból általánosan ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Egyes (III) általános képletű vegyületek instabilak; ezeket a vegyületeket közvetlenül a találmány szerinti reakció végrehajtása előtt állítjuk elő, és további tisztítás nélkül használjuk fel a találmány szerinti reakcióban. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 4 1. példa 5-(2-Klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridin-hidroklorid előállítása 50,8 g (0,2 mól) N-(2-klór-benzil)-2-(2-tienil)-etilamin 7C ml dimetilformamiddal készített 60 C°-os oldatához 7 perc alatt 22,7 g (0,24 mól) klórmetil-metilétert adunk. A reagens beadagolása alatt a reakcióelegy hőmérsékletét vízhűtéssel 60 C°-on tartjuk. A reagens beadagolása után 30 perccel a reakcióelegyet 20 C°-ra hűtjük, a kivált terméket leszűrjük és 2 x 70 ml acetonnal mossuk. 45,1 g (75%) 5-(2- -klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidrokloridot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 «
