181927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás R,S-2,3,5,6-tetrahidro- 6-fenil-imidazo(2,1,-b)tiazol(tetramizol) előállítására
181927 eljárások egyik változatát írják le; eszerint a tetrahidro-6- -fenil-imidazol-gyürűrendszert a 4-helyzetű nitrogén- és 5-helyzetű szénatom közötti kötés és a 6-heIyzetű szénatom és 7-helyzetü nitrogénatom közötti kötés egyidejű képzésével alakítják ki, miközben 1 -fenil- 1,2-dibróm-metánt 2-aminotiazoünnal reagáltatnak. Az eljárás azonban nem jár előnyökkel a korábban leírt eljárásokkal összehasonlítva, mert a heterociklusos 2-gyűrűrendszer 5-fenil-származéka is keletkeze, és ez a végtermék termelését csökkenti. Az 1043 489 sz. nagy britanniai szabadalmi leírásban egy harmadik módszert is leírnak a tetrahidro-imidazo-tiazol-rendszer előállítására, az imidazol-gyűrűrendszert ismert módon alakítják ki. A második heterociklust, a molekula tiazolidin-részét, pedig az 1-helyzetű kénatom és 2-helyzetű szénatom, valamint a 3-helyzetű szénatom és 4-helyzetű nitrogénatom közötti kötések egyidejű kialakításával állítják elő. Ennek a szintézisnek a hátrányai a nehezen hozzáférhető 4-fenil-imidazolidin-2-tion közbenső tennék, valamint az eljárás technikailag költséges és drága, a kondenzálószerként használt litium-amid, a végtermék alacsony termelése, különösen, ha kondenzálószerként nátrium-karbonátot használunk. Ennek a módszernek a változatát írják le a 2 258 379 és 2 258 380 sz. francia szabadalmi leírásokban. Ezen eljárások sem járnak azonban előnnyel. Az eljárás során a tetrahidro-imidazo-tiazol-gyűrűrendszert a 3-helyzetű szénatom és 4- helyzetű nitrogénatom közötti gyűrűbezárással alakítják ki fa) képlet]. A harmadik módszerhez tartozik a 3 726 894 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti módszer is, ahol a heterociklust az 1-helyzetű kénatom és 2-helyzetű szénatom közötti kötés kialakításával állítják elő. Ebben az eljárásban az R—(+)—2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazol melléktermék alkalmazását javasolják, amely a racém tetramizol-elegy átoldásánál keletkezik. A találmány szerint a fiziológiailag hatástalan R—(+)—2,3,5,6- tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)-tiazolt (VI) képletü racém R,S- l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tionná alakítják bonyolult és eljárástechnikailag nehézkes, többlépéses eljárással. Tionil-klorid hatására a (IV) képletü R,S-l-(2- -hidroxi-etil)-4-fenil-iinidazolidin-2-tiont ismét ciklizálják és racém tetramizol-elegy keletkezik. Az eljárás termelése igen alacsony, kb. 40%. Mint már említettük, a 3 726 894 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint az R,S-l-(2-hidroxietil)-4-fenil-imidazolidin-2-tion a tetramizol előállításának fő közbenső terméke. Ennek a vegyületnek az előállítását csak ebben az Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban írják le, ez az eljárás azonban nagyüzemileg nem alkalmazható a fenti okok miatt. Az R,S-l-(2-hidroxi-etil)- 4-fcnil-imidazolidin-2-tiont nem lehet a tetramizol előzetes szintetizálása nélkül előállítani és a leírásban nem adnak megoldást a tetrahidro-imidazo-tiazol előállításánál fellépő problémákra. A tetramizol előállítására szolgáló eljárásokat írnak le még az alábbi szabadalmi leírásokban; 2 183 313; 2 258 379; 2 258 380; 2 259 092; 2 259 823; 2 264 017; 2 264 018; 2 271 212 és 2 271 213 sz. francia szabadalmi leírások, valamint 2 264 911 és 2 326 308 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratok. A találmány tárgya eljárástechnikailag egyszerű és nagyüzemben alkalmazható eljárás hozzáférhető nyersanyagokból, különösen (IV) képletü R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilaminból, melyet szerves szintézisek alaptermékeiből állíthatunk elő. 3 A találmány szerint az (I) képletü R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazolt (IV) képletü R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilaminból állítjuk elő oly módon, hogy ez utóbbi vegyületet (V) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk — ahol R, és R2 jelentése klóratom vagy egymástól eltérő jelentésű és Rt jelenthet 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és R2 jelentése SM, ahol M jelentése nátriumvagy káliumatom —, és ily módon a (VI) képletü R,S-l-(2- -hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont kapunk. [A (IV) képletü vegyületet nevezhetjük R,S-2-(2-hidroxietil-amino)-1 -fenil-etilaminnak is.] A (TV) képletü R,S—a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benziI- amint tiofoszgénnel vízmentes közegben reagáltatjuk és a lúgos alkil-xantátokkal végbemenő reakciót előnyösen vizes vagy vizes-szerves közegben hajtjuk végre. A (VI) képletü vegyület ciklodehidratálását különböző dehidratálószerekkel, például polifoszforsawal és észtereivel, foszforpentoxiddal, koncentrált kénsavval, sóvawal vagy fenti anyagok elegyével végezhetjük magas hőmérsékleten és (I) képletü tetramizolt kapunk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (IV) képletü R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metiI)-benzilamint lúgos alkil-xantátokkal reagáltatjuk, majd a (VI) képletü R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2- -tiont sósavban melegítjük. A találmány szerinti eljárás segítségével új módon és sokkal egyszerűbben közvetlenül kapjuk az R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-feniI-imidazo(2,l-b)tiazol fiziológiailag elfogadható sóját, a hidrokloridot. A találmány szerinti eljárással továbbá gazdaságosabban és egyszerűbben kapjuk a közbenső termékként használt R,S-l-(2- -hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont és a tulajdonságai is jobbak, mint a 3 726 894 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban leírt vegyületeké. így például a találmány szerint kapott vegyület olvadáspontja 10 C°-kal magasabb, mint az Amerikai Egyesült Államok-beli leírásban leírt vegyületé. Ez a lényeges előny magyarázza az eljárás jobb kitermelését és a vegyület igen jó tulajdonságait is. Ennél az oknál fogva feleslegesnek találtuk, hogy a végterméket speciális módszerrel tisztítsuk. A találmány szerinti eljárással tehát új és kedvező módszert találtunk a (VI) képletü R,S-1 -(2-hidroxi-etil)-4-fenil- imidazolidin-2-tion tetramizollá alakítására. Az (I) képletü vegyületet tehát gazdaságosan állíthatjuk elő a találmány szerinti eljárás segítségével. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás részleteit példákkal szemléltetjük. 4 1. példa (VI) képletü R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tion előállítása kálium-etilxantáttal történő ciklizálással 9 g (0,02 mól) R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilamint 40 ml vízben oldunk. A szobahőmérsékleten kevert oldatot hozzácsepegtetjük 16 g (0,04 mól) 40 ml vízben oldott kálium-etil-xantáthoz. A reakcióelegyet először 3 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük 20 C'-ra és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-klorid desztillálása után 4,1 g 91—93 C*-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk 37%-os termeléssel és hasonló eredményeket kapunk, ha kálium-metil- vagy n-butil-xantátot használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
