181912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-tia 11-oxo12-aza-proszlánsavak előállítására
3 181912 4 4-[3-{3-(3-hidroxi-decil)-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav, 4-[3-{3-(3-hidroxi-4,4-dimetil-oktil)-4-oxo-2-tiazoIidinil}-propiI]-benzoesav, és 4-[3-{3-{3-hidroxi-3-metil-oktil)-4-oxo-2-tiazolidinil}-propilj-benzoesav. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös szűkebb csoportját alkotják az (ID) általános képletű vegyületek, amelyekben X klóratomot jelent, r értéke 0,1 vagy 2, Z jelentése etilén-, trimetilén-, propenilén- vagy propiniléncsoport és W 2—6 szénatomot tartalmazó polimetiléncsoportot jelent. 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propilj-benzoesav, 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklopentil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propilj-benzoesav, 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-cikloheptil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propilj-benzoesav, 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-4,4-dimetil-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2--tiazolidinil}-propiI]-benzoesav, 4-[3-{3-{2-[9-hidroxi-9-biciklo(3.3.1)nonil]-etil}-4-oxQ-2--tiazolidinilj-propilj-benzoesav, 4-[3-{3-[3-(l-hidroxi-ciklohexil)-propil]-4-oxo-2-tiazolidi-nil}-propiI]-benzoesav, 4-[3-{3-[3-(l-hidroxi-ciklohexil)-(Z)-2-propenil]-4-oxo-2--tiazolidinil}-propil]-benzoesav, 4-I3-{3-[3-(l-hidroxi-dklohexil)-(E)-2-propenil)-4-oxo-2--tiazolidinil}-propil]-benzoesav, 4-[3-{3-[3-( 1 -hidroxi-ciklohexil)-2-propinil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav, 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-3-klór-benzoesav, 4-[3-{3-[2-( 1 -hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-2-klór-benzoesav, 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexiI)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-3-metíl-benzoesav, 4-[3-{ 3-[2-( 1 -hidroxi-ciklohexil)-etil]-1,1,4-tri-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav, 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexil)-etil]-5,5-dimetíl-4-oxo-2- -tiazolidinil}-propil]-benzoesav, és 4-[3-{ 3-[2-< 1 -hidroxi-ciklohexil)-etil]-5,5-dideuterio-4-oxo-2- -tiazolidinil}-propil]-benzoesav. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös szűkebb csoportját alkotják az (IE) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése klóratom vagy metilcsoport, r értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 0 vagy 2, R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Z jelentése etilén-, trimetilén-, propenilén- vagy propiniléncsoport és y értéke 4 és 8 közötti egész szám. Az (IE) általános képletű vegyületekre példaképpen a 3-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexiI)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesavat említjük. Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös szűkebb csoportját alkotják az (IH) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Z jelentése etilén-, trimetilén-, propenilén- vagy propiniléncsoport, w és y értéke 1 és 5 közötti egész szám azzal a megkötéssel, hogy összegük 4 és 6 közötti, valamint A jelentése oxigén- vagy kénatom. A tiazolidingyűrű csillaggal jelölt szénatomja a találmány szerinti eljárással előállítható mindegyik vegyületben aszimmetrikus. Az R3 és R4 helyén eltérő csoportokat hordozó vegyületekben az a szénatom is aszimmetrikus, amelyhez ezek a csoportok kapcsolódnak. így a találmány szerinti vegyületeket racemátokként kapjuk, ha csak az előbb említett szénatom aszimmetrikus, illetve diasztereomerek keverékeként kapjuk, ha mindkét említett szénatom aszimmetrikus. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az egyes sztereoizomereket is. Az egyes sztereoizomerek biológiai hatása hasonló a racemátok és a diasztereomer keverékek hatásához, és vegyületről vegyületre változik. Az I általános képletű vegyületeket 9-tia-ll-oxo-12-aza-prosztánsavakként említjük, jelezvén, hogy ezek a vegyületek a XXV képletű prosztánsav származékainak tekinthetők. A prosztánsav szénváza ismert módon a természetes prosztaglandinokra jellemző. Ismeretes, hogy a prosztaglandinok több jellegzetes funkciós csoporttal rendelkező, 20 szénatomos zsírsavak. Megtalálhatók széles körben, de ugyanakkor kis koncentrációkban emlősök szöveteiben, ahol gyorsan anabolizálódnak és katabolizálódnak. Jellemző rájuk széleskörű gyógyászati hatásuk. Ezek közül legfontosabbak a funkcionális hiperémia (vérbőség), a gyulladásos megbetegedések, a központi idegrendszer, a víz és elektrolitok keringése és a ciklusos AMP (adenozin-monofoszfát) forgalmának szabályozása. A prosztaglandinok szakirodaimaként a kémia vonatkozásában Pike, J. E.: Fortschr. Chem. Org. Naturst., 28,313 (1970) és Bundy, G. F.: A. Rep. In Med. Chem., 7,157 (1972) szakirodalmi publikációkat, a biokémia vonatkozásában a Hinman, J. W.: A. Rév. Biochem., 41,161 (1972) szakirodalmi helyet, a farmakológia vonatkozásában Weeks, J. R.: A. Rév. Pharm., 12, 317 (1972) szakirodalmi helyet, a fiziológiai jelentőség vonatkozásában a Horton, E. W.: Physiol. Rev., 49, 122 (1969) szakirodalmi helyet és az általános klinikai alkalmazás vonatkozásában a Hinman, J. E.: Postgrad. Med. J., 46, 562 (1970) szakirodalmi helyet említhetjük. Azt találtuk, hogy meglepő módon az I általános képletű vegyületek a biológiai hatás vonatkozásában csak specifikus területeken hatásosak és biológiai hatásspektrumuk nem olyan széles, mint a természetes prosztaglandinoké, illetve az utóbbiakkal analóg vegyületeké. így például a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek teljesen hatástalanoknak bizonyulnak egerek petefészkében a prosztaglandinok hatásával kapcsolatos vizsgálatban, amelynek során a sejtben megtalálható ciklusos adenozin-monofoszfát koncentrációjában a prosztaglandinok és ezekkel rokon vegyületek által okozott növekedést mérik. Az I általános képletű vegyületek tehát orálisan rendkívül hatásos vesetájéki értágítók, nyújtott biológiai hatással és csökkentett mértékű mellékhatások jelentkezése mellett. így az I általános képletű vegyületek kiváló eredményekkel hasznosíthatók vesekárosodásban szenvedő páciensek gyógyítására. A vesekárosodásban szenvedők közé tartoznak a magas vérnyomásban, veseműködési zavarban, vérbőséggel járó szívműködési zavarban, glomerulonephritis-ben, múmiában és krónikus veseelégtelenségben szenvedők. Az I általános képletű vegyületek a vesetáji vértágító hatásukra tekintettel mind önmagukban, mind más, a vesére ható gyógyhatású anyagokkal együtt javítják a veseműködést. Különösen nagy vesetáji értágító hatású a 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav. Az I általános képletű vegyületek továbbá orális beadás esetén magas vérnyomást csökkentő hatásúak és így vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ez a vérnyomáscsökkentő hatásuk egyébként meglepően nagy a szerkezetileg rokon vegyületek hatásához képest. Az I általános képletű vegyületeknek olyan járulékos hatásaik is vannak, amelyek különösen alkalmassá teszik őket vesemegbetegedések kezelésére. így például antiasztmatikus, azaz hörgőelemyesztő, immunoreguláns és szívműködést 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
