181911. lajstromszámú szabadalom • EljárásÓ-fluormetil-Ó-amino-alkánkarbonsavak és észtereik előállítására

13

181911

14

mennyiségben az R-N-acetil-a-hidroximetil-tirozin-metiléter D-efedrinsóját kapjuk (75,8%-os összhozammal).

A szabad savat ezután úgy szabadítjuk fel, miként az A és a B sarzstöl származó anyalúgokat a C sarzzsá alakítottuk, így 3,5 g mennyiségben R-N-acetil-a-hidroximetil-tirozin-metilétert kapunk, amelynek forgatóképessége (a)D= +92° (c= 1,35%, 0,27 n nátrium-hidroxid-oldat).

e) R-a-hidroximetil-tirozin

100 ml tömény sósavoldatban feloldunk a d) lépésben kapott vegyületből 3,3 g-ot, majd a kapott oldatot bombacsőben 130 °C-on tartjuk 2 órán át. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a maradékot pedig 35 ml vízben oldjuk, a vizes oldatot szüljük és a szűrletet 1 ml piridinnel kezeljük, így 2,11 g (81%) mennyiségben tiszta R-a-hidroximetil-tirozin kristályosodik ki. Forgatóképessége (a)D=0,86° (c= 1,15%, 50%-os vizes trifluorecetsav). Az úgynevezett cirkuláris kettős színű spektruma (CD-spektruma) azonos jellegű, mint az S-a-metil-tiroziné.

f) S-a-fluormetil-tirozin

A 4. példában ismertetett módon az e lépésben kapott vegyület a cím szerinti vegyületté alakítható.

8. példa

(± )-a-FIuormetiI-gIutaminsav előállítása

6,56 g a-metil-glutaminsav-hemihidrátot folyékony hidrogén-fluoriddal alkotott oldatában a Journal of the American Chemical Society, 92,7494 (1970) és ibid, 98,5591 (1976) szakirodalmi helyeken ismertetett általános módszer szerint fotofluorozunk. A kiindulási anyagot tehát 120 ml folyékony hidrogén-fiuoridban oldjuk, majd a kapott oldatot keverés, illetve szárazjégből és acetonból álló hűtő fürdővel végzett hűtés közben 2500 wattos ibolyántúli fényforrással besugározzuk és eközben fluoroxi-trifluor-metán (CF3OF) gázt (mégpedig 3,0 ml-t cseppfolyós állapotban -78 °C-on mérve) vezetünk 80 percen át az oldaton. További 80 perces besugárzás után egy további hasonló adag fluoroxi-trifluormetán gázt vezetünk át az oldaton azonos körülmények között. A reakcióelegyet ezután még egy éjszakán át a hűtő fürdőben állni hagyjuk, majd tovább fluorozzuk (mégpedig besugárzás közben 5 óra leforgása alatt 3 ml-nek megfelelő fluoroxi-trifluor-metán gázt beadagolva). Végül az oldószer eltávolítása céljából a hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyen nitrogéngázt fúvatunk át, a maradékot pedig vákuumban kétszer 2,5 n vizes sósavoldattal bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot 40 ml vizben oldjuk, majd ennek az oldatnak 10 ml-éhez 10 ml tömény sósavoldatot adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 68 órán át forraljuk, majd DARCO G—60 jelzésű szűrőanyaggal kezeljük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 30 m) tömény sósavoldattal további 68 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. DARCO G—60 jelzésű anyaggal végzett szűrés után kapott oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot 10 ml tömény sósavoldatban oldjuk és lezárt üvegcsőbe helyezve 130—135 °C-os olajfürdőben 24 órán át hevítjük. Az oldatot ezután vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot vízben oldjuk és a vizes

oldatot kationcserélő gyantából [360 ml 200/400 szemcseméretű AG 50-X—12] készült oszlopon kromatografálásnak vetjük alá. Az oszlopot 2,6 liter vízzel, 1,5 liter 0,1 n vizes sósavoldattal és ezután 0,15 n vizes sósavoldattal eluáljuk. Az eluátum 15 ml-es frakcióinak abszorpcióját UV-spektrofotométerrel 206 nm-nél vizsgáljuk. Az első abszorpciós csúcsot adó 20 frakciót összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, amikor is a-fluormetil-glutaminsav-hidrokloridot kapunk. Ebből a sóból a szabad aminósavat úgy szabadítjuk fel, hogy a sót izopropanolban oldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük és propilénoxidot adunk hozzá. Az oldatból ekkor 0,7 mól kristályvizet tartalmazó a-fluormetil-glutaminsav kristályosodik ki. Ez a vegyület a glutaminsav-dekarboxiláz enzim időfüggő inhibitora.

Elemzési eredmények (molekulasúly =179,15) számított: C%= 38,30, H%=5,89, N%=7,45, F%= 10,10 talált: C%=36,55, H%=6,14, N%=7,11, F%=9,64

9. példa

Az 1. példában ismertetett módon állítható elő az R,S-a-fluormetil-meta-tirozin is. Mágneses magrezonancia spektroszkópiai elemzésének eredményei a következők: [NMR-spektrum (60 MHz, D20,8 ppm): 2,65, 2,90, 3,00 és 3,25 (ABq, CH2); 4,03, 4,20,4,32,4,80, 5,00, 5,08 és 5,25 (két ABq, F—CH2) 6,65 és 7,15 (két m, aromás)

10. példa

Az előző példákban ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek is:

S-a-fluormetil-tirozin-metilészter, olvadáspontja 106—

107 °C

S-a-fluormetil-tirozin-metilészter-hidroklorid

Elemzési eredmények a C,,H,5N03C1F képlet (molekulasúly =263,70) alapján:

számított: C%= 50,10, H%= 5,73, N%=5,31, Cl%= 13,45, F% = 7,21;

talált: C%= 50,28, H%=5,82, N%= 5,24, Cl%= 13,46,

F%=7,28.

S-a-fluormetil-tirozin-etilészter

NMR-spektrum (60 MHz, CDC13,8 ppm): 1,15,1,25 és 1,35 (CH3, t); 2,55, 2,75,2,90 és 3,10 (CH2, ABq); 3,95 (NH2, OH, 5H); 4,00, 4,12, 4,25, 4,45, 4,68, 4,82, 5,04 és 5,18 (F—CH2, két ABq) és 6,58,6,70,6,85 és 7,00 (aril, ABq). S-a-fluormetil-tirozin-etilészter-hidroklorid Elemzési eredmények a C12H,7N03C1F képlet (molekulasúly=277,71) alapján:

számított: C%= 51,90, H%=6,16, N%= 5,04, Cl%= 12,77, F%=6,84;

talált: C%=51,70, H%=6,13, N%=4,93, Cl%= 12,92,

F%=6,87.

R,S-a-fluormetil-arginin:

NMR-spektrum (2 n DC1, 8 ppm): 1,5—2,3 (4H, m, —CH2CH2—), 3,3 (2H, t, —CH2NH—) és 4,9 (2H, 2dd, —CH2F, Jhf=46 Hz)

Tömegspektrum (a megfelelő pentaszilil-származékká való szililezés után) = 566 m/e (molekulasúly: 206 + 5 : 72 = 566). R ,S-a-fluormetil-triptofán:

UV-spektrum: 7^=278 nm (e = 5,5 • I03) NMR-spektrum (300 MHz, D20 + DC1, 8 ppm): 3,23, 3,35 (CH2, ABq), 4,56, 4,70, 4,86, 5,00 (CH2F, 4d) a triptofán-rész hidrogénatomjaihoz rendelhető jelek:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7