181911. lajstromszámú szabadalom • EljárásÓ-fluormetil-Ó-amino-alkánkarbonsavak és észtereik előállítására
181911 3 4 biológiai hatása nagy mértékben intenzív dekarboxiláz-inhibitáló hatásuk következménye. A dekarboxilázok olyan enzimek, amelyek a-aminosav szubsztrátumokra hatva azoknak a megfelelő aminokká való dekarboxileződését idézik elő az alábbi egyenlet szerint: NH2 ahol L alkil- vagy aralkilcsoportot jelent. E dekarboxileződési folyamat inhibitálásával számos biológiailag jelentős aminhoz vezető bioszintetikus út módosítható vagy inhibitálható fiziológiailag jelentős következmények jelentkezése mellett. így például az a-fluormetil-dopa inhibitálja a dopa-dekarboxilázt és így a dopá-val kombinációban hasznosítható az utóbbi Parkinson-kór elleni hatásának potencírozása céljából. Az a-fluormetil-hisztidin gátolja a hisztamin bioszintézisét a hisztidin dekarboxileződésének inhibitálása útján [ED,0 értéke egéren közel 0,4mg/kg]. Következésképpen ez a vegyület, illetve más hisztamin-antagonistákkal alkotott kombinációi felhasználhatók gyomorkárosodás megelőzésére és allergikus tünetek kezelésére. Az a-fluormetil-omitin omitin-dekarboxilázt inhibitáló hatására tekintettel megszakítja a poliaminok bioszintézisét és így felhasználható bizonyos daganatos megbetegedések kezelésére. Az a-fluormetil-arginin hatásos baktériumelleni szer, míg az a-fluonnetil-glutaminsav a központi idegrendszerre nyugtató hatású. A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor lényegében specifikusak dekarboxiláz enzimeket inhibitáló hatásukat illetően olyan tekintetben, hogy egy a-fluormetil-a-amino-alkánkarbonsav a megfelelő, a-fluonnetilcsoportot nem hordozó aminosav dekarboxileződését inhibitálja. így például az a-fluoimetil-dopa a dopa dekarboxileződését, míg az a-fluormetil-hisztidin a hisztidin dekarboxileződését inhibitálja. Az I általános képletű vegyületek dózisa ilyen jellegű felhasználás esetén orális beadással embernél napi 0,5— 25,0 g. Dekarboxiláz-inhibitorként mutatott specifikusságukra és hatásosságukra való tekintettel a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók diagnosztikai eszközként is a megfelelő dekarboxilázok kimutatására, illetve fontosságuk vagy szerepük megállapítására mind betegségek, mind biológiai rendszerek életműködése szempontjából. így például a y-amino-vajsavnak a központi idegrendszer működésével kapcsolatos jelentőségét úgy tanulmányozhatjuk, hogy bioszintézisét a-fluormetil-glutaminsav használatával inhibitáljuk. Ezt a diagnosztikai hasznosítást tehát a találmány szerinti a-fluormetil-aminosavak hatékony és legtöbbször irreverzíbilis dekarboxiláz-inhibitáló hatása teszi lehetővé. Hagyományos in vitro kísérletekkel állapítottuk meg néhány, az I általános képletű vegyületek körére reprezentatív vegyület esetében a dekarboxiláz-inhibitáló hatást. Az I általános képletű vegyületek közül az a-fluormetil-3,4-dihidroxi-fenilalanin, a-fluormetil-tirozin és az a-fluormetil-metatirozin vérnyomáscsökkentő hatású is. Ezt a hatást úgy állapítottuk meg, hogy a kísérleti vegyületeket perorálisan vagy parentcrálisan beadva spontán magas vérnyomásban szenvedő (úgynevezett SH) patkányoknak vérnyomáscsökkentő hatást figyeltünk meg. A megfigyelt hatás jelzi, hogy ezek a vegyületek megfelelő dózisban megfelelő gyógyászati készítmény formájában beadva emberben is hatásos vérnyomáscsökkentők. Az említett gyógyászati készítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő hagyományos gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal. Az I általános képletű vegyületek a szerves kémiából jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Legcélszerűbben úgy járunk el, hogy egy a-hidroximetil-a-aminosavat kén-tetrafluoriddal reagáltatunk folyékony hidrogén-fluoridban az A reakcióvázlatban ábrázolt módon. A reagáltatást általában —80 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ezt a reakciót fluordehidroxilezésnek is hívják, illetve a Journal of Organic Chemistry, 40, 3809— 3810 (1975) szakirodalmi helyen ismertetik. A reakció gyorsítása céljából bór-trifluorid használható. Vizsgálataink szerint ugyanakkor bizonyos, arilcsoporttal helyettesített a-hidroximetil-a-aminosavak fluorhidroxilezése lényegesen megkönnyíthető, ha a kén-tetrafluoriddal együtt ko-reaktánsként bór-trifluoridot vagy alumínium-trikloridot használunk. A IV általános képletű vegyületek — ahol R' a korábban felsorolt jelentése arilcsoportok valamelyike — tehát igen kedvező módon állíthatók elő úgy, hogy valamely V általános képletű vegyületet — ahol R' jelentése a fenti — kén-tetrafluoriddal és bór-trifluoriddal vagy alumínium-kloriddal reagáltatunk folyékony hidrogén-fluoridban — 80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten. R' jelentése tehát 3,4-dihidroxi-fenil-, 4-hidroxi-fenil, 3-hidroxi-fenil-, indol-3-il-, vagy 2H-imidazol-2-ilcsoportot. R' előnyös jelentése 3,4-dihidroxi-fenil-, 4-hidroxi-fenilvagy imidazol-4-ilcsoport. A reagáltatást előnyösen atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre, bár atmoszferikusnál nagyobb nyomásokat is hasznosíthatunk. Előnyösen a reagáltatást —80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatást egyszerűen végrehajthatjuk úgy, hogy a kiindulási V általános képletű vegyületből és folyékony hidrogén-fluoridból álló reakcióelegyhez a reagáltatás kezdetén hozzáadjuk a felhasznált kén-tetrafluorid és bór-trifluorid vagy alumínium-triklorid teljes mennyiségét, de úgy is eljárhatunk, hogy először csak a kén-tetrafluoridot adjuk hozzá a reakcióelegyhez, majd a reakciót egy meghatározott időn át futni hagyjuk, ezután hozzáadjuk a bór-trifluoridot vagy az alumínium-trikloridot és a reakcióelegyet végül magára hagyjuk a reakció befejeződéséig. A bór-trifluorid vagy alumínium-klorid használata jelentősen növeli a IV általános képletű végtermékek hozamát. A helyettesített a-fluormetil-a-amino-alkánkarbonsavak előállítására egy másik módszer a fotofluorozás. E módszert a Journal of the American Chemical Society, 92,7494 (1970) és ibid, 98,5591 (1976) szakirodalmi helyeken ismertetik. így például az a-fluormetil-glutaminsav a-metil-glutaminsav fotofluorozása útján állítható elő. Az a-metil-glutaminsavnak mindkét optikai izomerje ismert, így ez a módszer felhasználható az a-fluormetil-glutaminsav mindkét izomeijének előállítására. Hasonló módon az a-fluormetil-omitin előállítható a-metil-omitin fotofluorozása útján. Tekintettel arra, hogy az a-metil-omitin mindkét optikai izomerje hozzáférhető, ezzel a módszerrel az a-fluormetil-omitin mindkét optikai izomerje előállítható. Az a-fluormetil-omitin egyébként felhasználható a-fluor-metil-arginin előállítására, mégpedig úgy, hogy S-metil-izotiokarbamiddal reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit hagyományos módon, azaz a szabad a-aminosav egy megfelelő savval alkalmas oldószerben végzett kezelése útján állítjuk elő. Valamely I általános képletű vegyület egyetlen enantio-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
