181883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok előállítására
17 181883 18 tot tartalmazó (IV) általános képletű aminból indulunk ki; ekkor termékként (la’) általános képletű N-metil-pirrolo-izokinolinokat kapunk (Pa’) általános képletű transz-izomerek és (I”a*) általános képletű cisz-izomerek elegyei formájában. Amennyiben főtömegében (I’a’) általános képletű transz-izomereket kívánunk előállítani, az (I'a’) és (P’a*) általános képletű pirroloizokinolin-izomerek elegyét a korábban ismertetett módon izomerizálhatjuk. Az X helyén kénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket a következőkben (II) általános képletű vegyületekként jelöljük - ahol Rls R2, R3 és R4 jelentése az (A) vegyiüeteknél megadott. A következőkben a (II) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük. Egy általános eljárásmód szerint a (II) általános képletű tionokat az (I) általános képletű ketovegyületek és foszforpentaszulfid reakciójával állítjuk elő. Ha az (I) általános képletű vegyületek a 4-es helyzetű oxo-csoporton kívül nem tartalmaznak olyan csoportot, amely foszforpentaszulfiddal reakcióba léphet, a (II) általános képletű vegyületeket közvetlenül előállíthatjuk úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületek és foszforpentaszulfid elegyét közömbös szerves oldószerben melegítjük. Ha az (I) általános képletű kiindulási anyagok foszforpentaszulfiddal reagáló egyéb csoportokat is tartalmaznak - például ha R4 hidrogénatomtól, 1-4 szénatomos alkilcsoporttól, 1—4 szénatomos alkoxi-( 1 -4 szénatomos)-alkil-csoporttól, aril-(l—4 szénatomos)-alkil-csoporttól, 2—5 szénatomos alkenil-csoporttól, 3—6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-csoporttól, 2—5 szénatomos alkinü-csoporttól, tienil-( 1 —A szénatomosj-alkil-csoporttól, furil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttól, 2—5 szénatomos alkenil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoporttól, aril-(2—5 szénatomos)-alkenil-csoporttól vagy aril-oxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoporttól eltérő jelentésű, vagy ha R2 vagy R3 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot jelent, ezekre a csoportokra előzetesen védőcsoportot kell felvinnünk, majd a reakció lezajlása után a védőcsoportokat el kell távolítanunk. A keto-csoportokat például ketál (így etilén-ketál) formájában, az alkohol-csoportokat pedig például éter-származék (így benziléter) formájában védhetjük. A (II) általános képletű tionokat az 5. és 6. reakcióvázlaton bemutatott eljárásváltozatokkal is előállíthatjuk. Először az 5. reakcióvázlaton bemutatott műveleteket ismertetjük. Az 5. reakcióvázlaton szereplő képletekben R\ jelentése a 2. reakcióvázlatnál, R2, R3 és R” jelentése az a) eljárásban megadott. Az első lépésben az (la) általános képletű vegyületeket foszforpentaszulfid jelenlétében egy közömbös szerves oldószerben melegítjük. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt, benzolt vagy dioxánt használunk fel, és a reakciót rendszerint az elegy forráspontján hajtjuk végre. A kapott (Ha) általános képletű vegyületeket alkilezéssel vagy acilezéssel (IIc’) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint az (la’) vegyületek átalakítását (Ic’) általános képletű vegyületekké (lásd a 2. reakcióvázlathoz fűzött magyarázatot). A következőkben a 6. reakcióvázlaton bemutatott műveleteket ismertetjük. A 6. reakcióvázlaton szereplő képletekben R’ jelentése a 2. reakcióvázlatnál, R2, R3 jelentése az 1. reakcióvázlatnál, és R4 jelentése az e) eljárásban megadott. A 6. reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében az (Ib) általános képletű vegyületeket a fent ismertetett módon foszforpentaszulfiddal reagáltatva (Ilb) általános képletű tionokká alakítjuk. A (Ilb) általános képletű vegyületeket ezután a 3. reakcióvázlattal kapcsolatban közöltek szerint (IIc), (Ild) és (He) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A felsorolt eljárások során a (II) általános képletű vegyületek (II’) általános képletű transz-izomerek- ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - és (II”) általános képletű cisz-izomerek - ahol Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — elegyeiként képződhetnek; az izomer-elegyek főtömegükben transz-izomerből állnak. A tiszta transz-izomereket kromatográfiás úton vagy kristályosítással különíthetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a kapott izomer-elegyet az (I’a’) és (I”a’) általános képletű izomer oxovegyületek izomerizálásával kapcsolatban közöltek szerint izomcrizáljuk. Az (A) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ezekből a vegyületekből gyógyászatilag alkalmazható szerves és szervetlen savak, például hidrogénhalogenidek (így sósav, hidrogénbromid és hidrogénjodid), egyéb ásványi savak (így kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók), alkil- és monoaril-szulfonsavak (így etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav és hasonlók), továbbá egyéb szerves savak, így ecetsav, borkősav, maleinsav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, aszkorbinsav és hasonlók felhasználásával gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók állíthatók elő. Az (A) általános képletű vegyületek gyógyászati felhasználásra alkalmatlan savaddíciós sóit ismert cserebomlásos reakciókkal alakíthatjuk át gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká, ekkor a gyógyászati felhasználásra alkalmatlan aniont gyógyászatilag alkalmazható anionra cseréljük. Eljárhatunk úgy is, hogy a gyógyászati felhasználásra alkalmatlan savaddíciós sókból semlegesítéssel felszabadítjuk a bázist, majd a kapott bázist gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót képező reagenssel reagáltatjuk. A savaddíciós sók hidrátokat is képezhetnek. Az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik neuroleptikus hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek azonban — az ismert neuroleptikumokkal ellentétben — nem fejtenek ki vérnyomáscsökkentő hatást, és katalepsziás aktivitásuk is csekély. Ennek következtében az (A) általános képletű vegyületek pszichózis-ellenes hatóanyagokként használhatók fel például a skizofrénia kezelésében. Az (A) általános képletű vegyületek pszichózis-ellenes hatására utaló farmakológiai tulajdonságait önmagukban ismert módszerek felhasználásával melegvérű állatokon mutattuk ki. Az egyik vizsgálati módszer szerint például emeltyűvel és akusztikus inger kiváltására alkalmas hangszóróval felszerelt, elektromos vezetésre alkalmas drótrács-aljzatú ketrecekbe idomított patkányokat 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
