181874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetil-leurozin és dezacetil-leuroformin amidjainak előállítására
181874 6 zett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-főszfát, dihidrogén-foszfat, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonát, toluol* szulfonát, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, 2-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metán, szulfonát, propánszulfonát, naftalin-1 -szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonló sók. A találmány körébe tartozó jellemző vegyületek a következők: 4-dezacetil-leuroformin-3-N(béta-metoxi-etil)-karboxamid, leurozin-3-N-(beta-izopropoxi-etil)-karboxamid, 4-dezacetil-leuroformin-3-N-(beta-metil-merkapto-etil)-karboxamid, leurozin-3-N-(beta-merkapto-etil)-karboxamid, 4-dezacetil-leuroformin-3-N-metil-karboxamid, 4-dezacetil-leuorzin-3-N-(béta-etoxi-etil)-karboxamid, leuroformin-3-N-(béta-hidroxi-etil)-karboxamid, és 4-dezacetil-leurozin-3-N-(bé ta- n-propoxi-e til)-karboxamid. A 4-dezacetil-leurozin-3-karbohidrazid vagy az l-dezformil-4-dezacetil-leuroformin-3-karbohidrazid alkalmas kiindulóanyag a találmány szerinti I általános képletű daganatgátló vegyületek előállításához. Ha a fenti hidrazidokat salétromossavas kezeléssel megfelelő aziddá alakítjuk át, majd ammóniával vagy más kívánt primer aminnal, mint például metil-aminnal, béta-hidroxi-etil-aminnal, béta-(C, —C3 alkil-merkapto)-etil- (vagy -propil)-aminnal reagáltatjuk, akkor 4-dezacetil-3-karboxamidot (I) általános képletű vegyület, ahol Rl metilcsoportot jelent) kapunk. A hidrazid-azid-amid átalakítást Stohl és Huffman, Helv. Chim. Acta, 26, 944 (1943) szerint hajtjuk végre (lásd a 2 090 429 és a 2 090 430 számú amerikai szabadalmi leírásokat is). Azokat a vegyületeket, ahol R2 -NH-C2H4-SY általános képletű csoportot jelent, 4-dezacetil-leurozin-3- karboxamidot béta-merkapto-alkil-aminokkal reagáltatva állítjuk elő. A merkaptán azonban lúgos * közegben oxidálódva megfelelő diszulfiddá alakul át, ahol az I általános képlet két részét az Y kötés kapcsolja össze. Standard azid-szintézist alkalmazva a merkapto-alkil-amidokat és megfelelő diszulfidjaikat kromatográfiával könnyen szétválasztható keverék formájában izoláljuk. Kísérő diszul fi dóktól mentes merkapto-alkil-amidot úgy állíthatunk elő, hogy a 3 karboxazidot NH2-C2H4-S-tritillel reagáltatjuk (tritil = trifenil-metil-csoport). A 3 N-tritil-merkapto-alkil-karboxamidot nehézfémsóval, mint higany(II)-acetáttal kezelve, majd a fémsót oldhatatlan szulfid formájában eltávolítva diszulfidmentes, kívánt merkapto-alkil-amidhoz jutunk. Blokkoló csoportként triszubsztituált trifenil-metil-származékok is használ5 hatók. A diszulfid egyértelműen 2 mól 4-dezacetil-leurozin-3-karboxazid és cisztamin [(NH2--CH2-CH2-S)2] reagáltatása útján állítható elő. Merkapto-propil-amid és a megfelelő diszulfid hasonló módon nyerhető. Leuroformin-3-karboxamidok előállítása további megfontolásokat igényel. Leuroformint hidrazinnal reagáltatva nemcsak 3 karbohidrazid képződik, hanem a 4 acetil- és az 1 formilcsoport hidrolízist is szenved. így 4-dezacetil-leuroformin-3-karboxamid előállításánál 4-dezacetil-l-dezformil-leuroformin-3- -karboxhidrazidból indulunk ki. E vegyület salétromossavval a megfelelő aziddá alakítható át. Az azidot ammóniával vagy alkalmas primer aminnal reagáltatva 3 karboxamid képződik, melyet újraformilezünk 4-dezacetil-leuroformin-3-karboxamid előállítása céljából Úgy is eljárhatunk, hogy 4-dezacetil-leurozin-3-karboxamidot —60 °C-on aceton/ecetsav eledben Cr03-dal oxidálunk (Jovanovics és munkatársai, 3 899 494 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás eljárása) és így közvetlenül 1-formilszármazékot kapunk (I általános képletű vegyület, ahol R1 formilcsoportot jelent) vagy 1 dezformilvegyületet (I általános képletű vegyület, ahol R1 hidrogénatomot jelent), melyet azután újraformilezünk. Ez az eljárás nem alkalmas oxidálható csoportokat tartalmazó amidok esetében, bár a rutin Cr03-os oxidációk —60 °C-on nagyon lassan folynak le, ha egyáltalán végbemennek. A találmány szerinti alkaloid-bázisok vagy ezek savaddíciós sói, különösen a szulfátok, fehér kristályos anyagok, A találmány szerinti vegyületek előállítására használt végső kiindulóanyagot, a leurozint Vinca rosea-ból a 3 370.057 és a 3 225 030 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő. A leurozin levegőn állva autooxidáció útján 5’-hidroxiszármazékká alakul át. így ha egy reakcióban kiindulóanyagként leurozint használunk, először a leurozint meg kell tisztítanunk. Ez a következőképpen történhet: 50% 5’-hidroxi-leurozint tartalmazó 150 g nyers leurozint tartalmazó 150 g nyers leurozint 1 óráig 4 liter etanolban melegítünk. Az etanolos oldato. lehűtjük és a kapott 80 g kristályos anyagot leszűrjük. A kristályokat metilén-dikloridban oldjuk és 1,5 kg kovasavon kromatografáljuk. A kromatogramot 2:1:2 arányú etil-acetát-metanol-metilén-diklorid oldószereleggyel fejlesztjük ki. A vékonyrétegkromatográfiás-próba alapján 5’-hidroxi-leurozint tartalmazó első eluált frakciókat egyesítve 24 g tisztított 5’-hidioxi-leurozint kapunk. A későbbi, leurozintartalmú frakciókat egyesítve 6 g leurozinhoz jutunk. A közbülső frakciók a két alkaloid keverékét tartalmazzák (42 g), melyből további tisztított vegyületek nyerhetők ki. Az I általános képletű vegyületek előállítását a következő példákon mutatjuk be: 1. példa 4-Dezacetil-leurozin-3-karbohidrazid előállítása 450 mg leurozin, 15 ml tetrahidrofurán, 8 ml vízmentes hidrazin és 6 ml metanol keverékét légc 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
