181861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-es helyzetben oxigént tartalmazó csoportot viselő pregnán-származékok előállítására
3 181861 4 19-hidroxi-dezoxi-kortikoszteronnál is, e hatás erőssége azonban mindössze a 19-es helyzetben helyettesítetlen aiapvegyület (a dezoxi-kortíkoszteron) hatásának a 4%-a volt [vesd össze J. Org. Chem. 31, 2427 (1954)]. A dezoxi-kortíkoszteron más, ismert, a 19-es helyzetben oxigéntartalmú csoportokat viselő analógjairól, így például a 10(3-acetoxi-metil-, lQS-formil- vagy 10/3-karboxi-származékról nem írtak le biológiai hatást; az irodalom adatai szerint ezeket a vegyületeket csak köztitermékekként alkalmazták. Egyes, az I általános képlettel jellemezhető típusba tartozó vegyületeket köztitermékként vagy kiindulási anyagként, bárminemű biológiai hatás említése nélkül, már ugyancsak leírtak. így például a 3 250 792 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás taglalta, hogy azon I általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 együtt egy szén-szén-kötést, R3 hidroxi-metil-csoportot és R4 acilcsoportot jelent, köztitermékként szolgálhatnának a megfelelő 19-norszteroidok előállítására. A vegyületek a találmány szerinti e) eljárással azonosan állíthatók elő, de sem konkrét példák, sem hatástani említés nem található. A 3 849 402 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás megadja egy szteroid-4,6-dién olyan általános képletét, amelyben a 10(3- és 17(3-helyzetben szereplő helyettesítők számos jelentése között olyanok is vannak, amelyek megfelelnek a fent leírt I általános képletű vegyületekben található egyes jellemző részleteknek, például olyanok, ahol R1 és R2 együtt egy szén-szén-kötést jelent, vagy olyanok, ahol R3 jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal éteresített vagy acetíl-csoporttal észteresített hidroxi-metil-csoport, vagy olyanok, ahol R4 jelentése acilcsoport. Az említett szabadalmi leírásban ezeket a szerkezeti elemeket azonban nem úgy kombinálják, hogy ezáltal a bejelentésünk szerinti I általános képletű vegyületeket adnák. Hasonló módon jellemzett kiindulási anyagokat ad meg a 2 455 272 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat is; itt a kardenolidok laktongyűrűjének felépítéséhez felhasználható kiindulási anyagként leírják az oltalmi körünkbe tartozó 19-acetoxi-21-hidroxi-pregna-4,6- -dién-3,20-diont, egyáltalán nem utalnak azonban a vegyület eredetére, előállítási módszerére vagy fizikai adataira. A fenti három szabadalmi leírás egyike sem említi az oltalmi körükbe tartozó vegyületek biológiai hatékonyságát, és nem utal gyógyászati alkalmazásukra. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti I általános képletű, a 19-es helyzetben oxigéntartalmú helyettesítőt viselő vegyületek körülbelül 5 mg/kg és körülbelül 50 mg/kg közötti dózis ban alkalmazva kifejezett aldoszteron-antagonista hatást mutatnak, és az eddigi aldoszteron-antagonis táknál megfigyelt, nem kívánatos, a nemi hormonok háztartására gyakorolt mellékhatás gyakorlatilag nem jelentkezik. így például a 19,21-dihidroxi- pregna -4,6-dién-3,20-dion-19-acetát és a megfelelő -19,21-diacetát, valamint a 7a-acetilmerkapto-19,21 -dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-19-acetát 5 mk/kg-os orális dózisban (mellékveseirtott hím patkányokon végzett Kagawa-teszttel mérve) kifejezett aldoszteron-antagonista hatást mutatott, és ugyanakkor még 2 50 mg/kg fölötti dózisokban sem lehet e vegyületek anti-androgén hatását (kasztrált, tesztoszteron-propionáttal kezelt hímpatkányokon) kimutatni. A 19-2 l-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion esetében az átlagos aldoszteron-antagonista dózis körülbelül 5 mk/kg, és ugyanakkor a kasztrált patkányokkal végzett, fent említett teszttel még háromszori, egyenként 60 mg/kg orális dózisban adva sem lehetett e vegyületnek semmiféle, a nemi hormonokra gyakorolt hatását kimutatni. A találmány szerinti gyógyászati készítmények közül ki kell emelni azokat, amelyek legalább egy, előnyösen 1,2-telített, I általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fenti, R3 jelentése szabad vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy a fentiekben említett - 1-6 szénátomszámú alkanoil- vagy benzoilcsoportot tartalmaznak. Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy, 1,2-telített, I általános képletű, ahol R1 és R2 együtt egy szén-szén-kötést jelent, R3 jelentése hidroxi-metilvagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy benzoUcsoport, vegyületet tartalmaznak, és elsősorban azok, amelyek legalább egy olyan 1,2-telített, I általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, R3 jelentése hidroxi-metil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom, vagy R3 jelentése rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport és R4 jelentése 1-6 szénatomszámú alkanoilcsoport, ahol az alkanoilcsoportokat különösen előnyösen egyenes szénláncú alkán-karbonsavakból vezetjük le. Különösen megemlítjük a 19,21 - dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont, ennek 19-acetátját, 21-acetátját vagy 19,21-diacetátját tartalmazó készítményeket. Különösen előnyösek azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek legalább egy olyan 1,2-telített, I általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése a-acetil-merkapto-csoport, R3 jelentése hidroxi-metil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport, különösen metoxi-metil-csoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy benzoilcsoport, különösen acetilcsoport és elsősorban azok, amelyek 7a-acetilmerkapto-19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-diont, ennek 19-acetátját, 21-acetátját vagy 19,21-diacetátját tartalmazzák. Ki kell emelnünk az I általános képletű 1,2-telített származékot, amelyekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, közül azokat, ahol R1 és R2 együtt egy szén-szén-kötést jelent, R4 jelentése 1—6 szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy benzoilcsoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett, vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport, illetve azokat, ahol R1- és R2 együtt egy szén-szén-kötést jelent, R4 jelentése hidrogénatom, R3 szabad vagy előnyösen rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett, vagy acetilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport. Különösen előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
