181858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált kisomega-amino-alkanil-kisomega-amino-alkánsavak előállítására
15 181858 16 és nem mérgező, gyógyászatiig elviselhető hordozóanyagokból állnak, amelyeket adalékanyagként vagy hígítószerként adunk a gyógyászati hatású alkotórészhez szilárd, féligszilárd vagy folyékony alakban vagy bevonószerként, például kapszula, tablettabevonat, tartó alakjában. A hordozóanyag például közvetítő szerepet játszhat a test gyógyszerfelvételekor, szolgálhat ezenkívül kiszerelési segédanyagként, édesítőszerként, ízjavítószerként, színezékként vagy konzerválószerként. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállítható N-szubsztituált oj-aminoalkanoil-co-ami noalkánsavakon és/vagy azok sóin kívül egy vagy több, más gyógyszercsoportba tartozó farmakológiailag aktív alkotórészt is tartalmazhatnak, így savasságot megszüntető anyagokat, például alumíniumhidroxidot, magnéziumaluminátot, nyugtátokat, így benzodiazepineket, például diazepámot; görcsoldókat, így például bietamiverint, kamilofmt; antikolinergiás szereket, így például oxifenciklinint, fenkarbamidot; habzásgátló szereket, például dimetilpolisziloxánt; hashajtókat, például biszakodilt, duzzasztószereket; valamint adott esetben hormonokat, epesavakat, antibiotikumokat, vitaminokat, aminosavakat, zsírsavelegyeket stb. is. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I általános képletű, N-szubsztituált oo-aminoalkanoil-co-aminoalkánsavakat és azok sóit, hogy valamely II általános képletű co-aminoalkánsavat - ahol R1, R2 és A a fentiekben megadott jelentésű - adott esetben a megfelelő sav-származékokká, például savkloridokká, -azidokká, -azolidokká, -anhidridekké vagy -észterekké történő átalakítás után valamely III általános képletű co-aminoalkánsavval reagáltatunk, ahol R3 és B a fentiekben megadott jelentésű. A II általános képletű co-aminoalkánsavak és III általános képletű co-aminoalkánsavak reakcióját a szakember számára például a peptidkémiából ismert módokon végezzük. Példaképpen megnevezzük az alábbi eljárásokat: vegyes anhidrides módszer, karbodiimides módszer, azidos módszer, aktivált észterek módszere. A II, illetve III általános képletű vegyületek olyan amino- vagy karboxilcsoportjait, amelyeknek a reakcióban nem kell résztvenniük, adott esetben a peptidkémiából ismert védőcsoportokkal védjük, és a reakció után a védőcsoportokat lehasítjuK. Az ilyen módszerek általános leírását egyebek között az alábbi irodalmi helyeken találjuk meg: Beyer, H.: Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel-Verlag, Leipzig (1968.); Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 4. kiadás, XV/2. kötet, Synthese von Peptiden; Synthese von Peptiden, II. rész, kiadó: Wünsch, E., Goerg Thieme Verlag Stuttgart (1974.); Synthetic Polypeptides, Preparation, Structure and Properties, Bamford, C. H. és munkatársai, Academic Press Inc., New York (1956.); Peptide Synthesis, Bodanszky M. és Ondetti M. A., Interscience Publishers, New York, London, Sydney (1966.). Az Ix, Ixx, illetve Ixxx általános képletű vegyilletek előállítása céljából a IIX, IIXX, illetve nxxx általános képletű vegyületeket a IIIX, IIIXX, illetve IIIXXX általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, ahol a szubsztituensek a fentiekben megadott jelentésűek. A II és III általános képletű, kiindulási anyagként alkalmazott aminoalkánsavak ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő, így például az alábbiakban ismertetett módon. p-Anizidino-ecetsav-etilésztert valamely közömbös oldószerben (benzolban) feloldunk, és ekvivalens mennyiségű piridin jelenlétében ekvivalens mennyiségű p-klór-benzoilkloriddal reagáltatjuk. A keletkező N-p-klór-benzoil-p-anizidino- ecetsav-etilésztert alkoholos káliumhidroxid-oldattal elszappanosítjuk. Ily módon N-p-klór-benzoil-p-anizidino-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 195- -197°C. Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő 2,6-dimetil-anilino-ecetsav-etilészter és p-klór-benzcálklorid reagáltatásával és a reakciótermék elszappanosításával az N-p-klór-benzoil-2,6-dimetil-anilino-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 182—184 °C. Hasonlóképpen az N-benzoil-ű-(p-anizidino)-propionsav előállításához (Elderfíeld és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 68., (1946.) 1262-1263.] állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok reagálta fásával az alábbi vegyületeket: N-p-klór-benzoil-/3-(p-anizidino)-propionsav, olvadáspont: 70-74 °C; N-acetil-0-(p-anizidino)-propionsav, olajszerű anyag; N-p-klór-benzoil-j3-(2,6-dimetil-anilino)^propionsav, olvadáspont: 162—163 °C. Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő az a-(p-anizidino)-propionsav-etilészter acilezésével és a reakciótermék ezt követő elszappanosításával az alábbi vegyületeket: N-acetil-a-(p-anizidino)-propionsav, olvadáspont: 195-197 C; N-p-klór-benzoil-a-(p-anizidino)-propionsav, olvadáspont: 164—166 °C; N-2,4-diklór-benzoil-a-(p-anizidino)-propionsav, olvadáspont: 143—145 °C; N-m-trifluormetil-benzoil-a-(p-anizidino)-propionsav, olajszerű anyag; N-a-furoil -a-(p -anizidino)-propi onsav, olvadáspont: 156-158 °C. A y-(2,6-dimetil-anilino)-vajsav-etüésztért 3,4,5- -trimetoxi-benzoilkloriddal acilezve és a terméket elszappanosítva állítjuk elő az N-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-7-(2,6-dimetil- anilino)-vajsavat, amelynek olvadáspontja 134—136° C. A III általános képletű vegyületeket, előnyösen a rövidszénláncú alkilésztereket könnyen előállíthatjuk co-bróm-alkánsavészterek és primer aminok reagáltatásával. Az acilezés során N-acil-aminosavészterek keletkeznek, ezeket szabad savakká elszappanosítva II általános képletű vegyületeket kapunk. így állítjuk elő például az alábbiakban felsorolt új vegyületeket: ■y-(p-anizidino)-vajsav-etilészter, olvadáspont: 39-40 °C; 7-(2,6-dietil-anilino)-vajsav-etilészter, forráspont: 124—126 °C (0,05 torr); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
