181844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-helyettesített 19-nor-szteroid-származékok előállítására
15 181844 16 200 g szilikagélen hexán és etilacetát 8 :2 arányú elegyével kromatografáljuk. így 7,5 g (24 sűly%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. XX. Példa 8-Jód-l ,4-bisz(etilén-dioxi)oktán előállítása 7,5 g (0,024 mól) a XIX. példa szerinti bromidot feloldunk 70 ml bután-2-on-ban, majd az oldathoz 6,8 g (0,04 mól) porított káliumjodidot és 0,2 ml piridint adunk. Az elegyet 1—1/2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, éterrel elegyítjük és szűrjük. Bepárlással 8,2 g-nyi terméket kapunk (95 súly%). XXI. Példa 5,8-bisz(Etilén-dioxi)-oktil-trifenil-foszfónium-jodid előállítása 8,2 g (0,023 mól), a XX. példa szerinti jodidot és 10 g (0,038 mól) trifenil-foszfint feloldunk 70 ml benzolban. Az oldatot keverés mellett 16 órán át forraljuk. Lehűtés után a benzolos réteget dekantáljuk és a viszkózus maradékot feloldjuk kis mennyiségű acetonban. Éter hozzáadására 5,01 g (35 súly%) kristályos termék válik ki, amelynek olvadáspontja 102-104 °C, míg az anyalúgot éterrel hígítva további 6,0 g (42 súly%) cím szerinti termékhez jutunk, amely azonban kevésbé tiszta és olajos formájú. XXII. Példa - (a) lépés dl-(E)-1 -(m-Metoxi-fenil)-2-metil-8,11 -bisz (etilén-dioxi)-3-undecén előállítása 3,1 g (0,005 mól) 5,8-bisz(etüén-dioxi)-oktil-trifenil-foszfónium-jodidot 0,89 g (0,005 mól) dl-3- -(m-metoxi-fenil)-2-metil-propanal-lal reagáltatunk a IV. példában leírttal teljesen analóg módon. 1,22 g tiszta cím szerinti terméket kapunk; kitermelés: 63%. XXIII. Példa - (b) és (c) lépések dl-2-[(E)-6’-(m-metoxi-fenil)-5’-metil-3’-hexenil]-2-ciklopentenon előállítása [(X) általános képlet: R2 = -H; R4 = -CH3; Rs=—OCH3;R’s=-H] 1,22 g (3,1 mól) XXII. példa szerinti terméket feloldunk 120 ml dimetoxi-etán és 40 ml In vizes sósav-oldat elegyében. Az oldatot nitrogén-atmoszférában 2-1/2 órán át 50-60 °C-on tartjuk, lehűtjük és vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra koncentráljuk. A maradékot háromszor éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 0,95 g maradékot feloldjuk 190 ml 95%-os vizes etanol-oldat és 25 ml 0,2 n vizes káliumhidroxid-oldat elegyében. Az oldatot nitrogénatmoszférában 6 órán át 50 °C-os hőmérsékleten tartjuk. A kapott terméket izoláljuk az V. példában leírttal analóg módon. 0,35 g tiszta cím szerinti terméket kapunk (39%) kissé instabil színtelen olaj formájában. XXIV. Példa - (d) lépés dl-2-[(E)-6 ’-(m-metoxi-fenil)-5 ’-metil-3 ’-hexenil]-l-metil-2-ciklopenten-l-ol előállítása [(III) általános képlet: R2 = -H; Rí = -CH3; R3 = -OH; R4 = —CH3; R’‘s = -H] 0,284 g (1 mmól) XXIII. példában leírt módon előállított terméket feloldunk 15 ml éterben és az oldatot nitrogénatmoszférában -70°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 1,5 ml 2 mólos metil-lítium-oldatot (3 mmól, felesleg). Az elegyet további 10 percen át —70 °C-on keverjük, majd hozzáadunk néhány csepp telített vizes nátriumszulfát-oldatot. A kapott elegyet felmelegítjük, szűrjük és szárazra pároljuk. 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. XXV. Példa - (e) lépés dl-l-Metoxi- és dl-3-Metoxi-7a,17-dimetil-A1,3,5(10), 13(1 ’Lgönatetraén előállítása [(IV) és (V) általános képletek: R6 = -CH3 ; R4 = -CH3 ; Rs = -OCH3 ; R’s = -H] 0,30 g XXIV. példa szerinti terméket a VII. példában leírt módon ciklizálva 0,07 g 119-122 °C-on olvadó l-metoxi-7a-metil-vegyülethez és 0,08 g 55—60 °C-on olvadó 3-metoxi-7a-metil-vegyülethez jutunk. XXVI. Példa dl-3-(m-Metoxi-fenil)-2-(metoxi-metil)-propán-l-ol előállítása 9,7 g (0,05 mól) 3-(m-metoxi-fenil)-propionsav-metilésztert hozzácsepegtetünk 0,05 ml lítium-di-izopropil-amidoldathoz, amely -78 °C-os hőmérsékletű. Az utóbbi oldatot úgy állítjuk elő, hogy 5 g di-izopropilamint elkeverünk 50 ml tetrahidrofuránnal és 23 ml (2,16 mól) butil-lítium hexános oldatával. Az elegyítést 0 °C-on nitrogénatmoszférában végezzük. 10 perces keverés után —78 °C-on 4,8 g (0,06 mól) klór-dimetilétert feloldunk 4,5 g vízmentes hexametil-foszforsav-triamidban és a kapott oldatot a fenti elegyhez csepegtetjük. További 10 perces keverés után a reakcióelegyet felmelegítjük 0°C-ra, vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán és etilacetát 80 :20 arányú elegyét használva. 9,5 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
